[发明专利]盐酸伊伐布雷定中间体中对映异构体的检测方法及应用

说明书

本发明提供一种盐酸伊伐布雷定中间体中对映异构体的检测方法及应用,该检测方法包括:分别配制待测样品溶液,注入高效液相色谱仪中,测定条件:色谱柱为CHIRALPAK IC色谱柱,柱温25～40℃,检测波长280～290nm；流动相为体积比为(76～80):(20～24):0.5的正己烷、二氯甲烷和二乙胺的混合物,流动相的流速0.8～1.2mL/min；本发明可准确地对盐酸伊伐布雷定中间体中的对映异构体的定量分析,峰型对称,无拖尾现象,分离度、定量限与检测限、重复性、精密度、溶液稳定性等均符合相关要求,检测限可达0.0337μg/mL,可检出盐酸伊伐布雷定中间体中高于0.01％的对映异构体。

技术领域

本发明涉及医药化学技术领域，特别涉及一种盐酸伊伐布雷定中间体中对映异构体的检测方法及应用。

背景技术

盐酸伊伐布雷定(Ivabradine hydrochloride)，化学名为3-[3-[[[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基]-甲基氨基]丙基]-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮盐酸盐。盐酸伊伐布雷定其盐酸盐,具有非常有价值的药理学和治疗特性,尤其是减缓心率的特性,可用于治疗或预防心肌缺血的多种临床表现,例如心绞痛、心肌梗塞和相关的节律紊乱,以及涉及节律紊乱的多种疾病,尤其是室上性心律失常,并可用于收缩性心力衰竭和舒张性心力衰竭。盐酸伊伐布雷定的化学结构式为：

伊伐布雷定口服给药后，能迅速和较彻底地吸收，在禁食条件下，一小时后能达到血药峰浓度。在患者体内，伊伐布雷定的血浆蛋白结合率大约为70％，表观分布容积在稳态下接近100L。在推荐给药每次5mg，每日两次的长期给药中，最大血浆浓度为22ng/mL(CV＝29％)，稳态下的平均血浆浓度为10ng/mL(CV＝38％)。在肝脏和消化道内，伊伐布雷定仅通过细胞色素P450 3A4发生氧化作用从而被代谢，主要的活性代谢物为N-去甲基化衍生物。伊伐布雷定在血浆中的消除半衰期为2小时(70％～75％of the AUC)，有效半衰期为11小时。总清除率为400mL/min，肾脏消除率为70mL/min。通过大便和小便最终排泄代谢物，在尿液中能找到4％的口服原药。

盐酸伊伐布雷定合成主要是以7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮为起始物料，通过3-氯-1-溴丙烷发生亲核反应生成3-(3-氯丙基)-7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮，然后再与(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷在碱性条件下发生缩合生成中间体3-[3-[[[(7S)-3,4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基]甲基氨基]丙基]-1,3-二氢-2H-苯并氮杂-2-酮，最后氢化制备得到盐酸伊伐布雷定，中间体3-[3-[[[(7S)-3,4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基]甲基氨基]丙基]-1,3-二氢-2H-苯并氮杂-2-酮的化学结构式为：

而中间体对映异构体来源于物料4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷中的对映异构体，其进一步反应后导致盐酸伊伐布雷定关键中间体3-[3-[[[(7S)-3,4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基]甲基氨基]丙基]-1,3-二氢-2H-苯并氮杂-2-酮的对映异构体3-[3-[[[(7R)-3,4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基]甲基氨基]丙基]-1,3-二氢-2H-苯并氮杂-2-酮的产生。