[发明专利]AMPK激动剂化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物及其用途

说明书

本发明公开了如I和II所示结构的AMPK激动剂化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物及其用途。本发明的苄氧芳酰胺类与哌啶脲类化合物具有强效的AMPK激动活性。本发明的苄氧芳酰胺类与哌啶脲类化合物具有在制备预防或治疗AMPK介导的疾病的药物中的用途，且作为AMPK激动剂不抑制线粒体复合物I，不导致心肌肥厚。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，特别涉及AMPK激动剂化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物及其用途。

背景技术

AMPK(腺苷酸活化蛋白激酶)是调控机体能量代谢及炎症反应的关键激酶，其磷酸化激活可克服胰岛素抵抗、降血糖、降血脂(通过抑制脂肪酸及胆固醇的合成)、抗炎、抗凋亡、抗纤维化、促进线粒体合成、增强线粒体的氧化代谢、抗衰老和抗肿瘤等(Physiol.Rev.2009，89，1025)。近年来，AMPK的抗炎及抗纤维化作用已越发受到关注(Nature 2013，493，346)，其可能的机制是AMPK通过增强雌激素相关受体α(ERRα) 的转录功能而发挥抗炎和抗纤维化作用(Immunity 2015，43，80)。

越来越多的证据表明，AMP功能异常与多种疾病的发生发展密切相关。AMPK介导的疾病包括代谢性疾病和心脑血管疾病，如胰岛素抵抗、代谢综合征、1型或2型糖尿病、高脂血症、肥胖症、动脉粥样硬化、心肌缺血、心肌梗死、心律失常、冠心病、高血压、心衰、心肌肥大、心肌炎、糖尿病并发症(包括糖尿病心肌病、糖尿病肾病、视网膜病变、神经病变和糖尿病溃疡等)、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪肝、肝硬化、痛风、中风或脑梗死等；AMPK介导的疾病还包括炎症疾病、自身免疫性疾病、器官纤维化疾病、神经损伤性疾病或病原体感染所致的继发性疾病，如肺炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、肺气肿、闭塞性细支气管炎、特发性肺纤维化、囊性纤维化肺病、过敏性鼻炎、炎性肠病(如克罗恩病和溃疡性结肠炎)、多囊肾病、多囊卵巢综合征(PCOS)、白塞氏病、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、脊椎关节炎、骨关节炎、滑膜炎、肌腱炎、血栓闭塞性脉管炎、静脉炎、间歇性跛行、瘢痕瘤、银屑病、鱼鳞癣、大疱性类天疱疮、皮炎、接触性皮炎、胰腺炎、慢性肾炎、膀胱炎、脑膜炎、胃炎、败血症、坏疽性脓皮症、葡萄膜炎、帕金森病、阿尔茨海默病、α-共核蛋白病、抑郁症、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化病、纤维肌痛综合症、神经痛、唐氏综合征、哈勒沃登-施帕病、亨廷顿舞蹈病或威尔逊病等。

文献报道AMPK激动剂可预防和治疗多种AMPK介导的疾病(J.Med.Chem.，2015， 582；Nature 2013，493，346；Experimental Neurology 2017，298，31；BiochemicalPharmacology 2010，80，1708；Current Drug Targets，2016，17，908；Nat Rev DrugDiscov， 2019，DOI：10.1038/s41573-019-0019-2)。例如，临床上广泛使用的降糖药二甲双胍认为主要是通过激活AMPK而发挥多种临床功效(J.Clin.Invest.2001，108，1167)。尽管AMPK激动剂具有广泛的临床应用前景，然而，迄今为止，研制新型安全、有效的AMPK 激动剂尚未取得实质性进展。由于安全性或有效性的原因，在研的AMPK激动剂进入临床研究阶段的寥寥无几。例如，广谱AMPK-β亚基激动剂MK-8722尽管可以降血糖，但在大鼠和猴子实验中发现动物心脏发生不可逆性心肌肥厚副作用(Science 2017，357， 507)。此外，AICAR作为最常用的AMPK激动剂之一(Eur.J.Biochem.1995，229，558)，也因其较大的毒副作用而被终止了临床实验(J Clin Pharmacol 1991，31：342-347)。

总之，临床上亟需开发活性高、毒副作用小的新型AMPK激动剂。

发明内容

发明目的：本发明目的是提供AMPK激动剂化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物。

本发明还提供所述AMPK激动剂化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物在制备调控AMPK信号通路的药物中的用途。