[发明专利]15S-HEPE用于增强T细胞介导的肿瘤免疫治疗的新用途

说明书

本发明公开了一种脂质衍生物15S‑HEPE作为T细胞介导的抗肿瘤免疫激活剂，用于治疗黑色素瘤的新用途。本发明发现，15S‑HEPE通过提高黑色素肿瘤中T细胞的浸润和活化水平，有效抑制黑色素肿瘤的生长。本发明所涉及的15S‑HEPE抗肿瘤活性可被用于制备抗黑色素肿瘤免疫治疗药物。

技术领域

本发明属于医药与免疫治疗技术领域，具体涉及一种多不饱和脂肪酸EPA经15-脂氧合酶催化产生的脂肪酸衍生物15S-HEPE的新用途，即15S-HEPE作为T细胞介导的抗肿瘤免疫激活剂，用于肿瘤的免疫治疗。

技术背景

黑色素瘤是最为恶性的皮肤相关肿瘤，在过去的几十年中，黑色素瘤的发病率呈上升趋势。黑色素瘤导致的死亡占据了皮肤相关肿瘤导致的死亡的大部分。基于黑色素瘤不同的特点，如发生位置、遗传背景和突变类型等，已经发展了多种治疗黑色素瘤的方法包括手术、放疗、化疗和靶向治疗，取得了一定的治疗效果。尽管如此，由于多种多样的抵抗机制，这些治疗方法难以达到理想效果。

肿瘤免疫疗法为黑色素瘤的治疗带来的重大的突破。针对CTLA-4、PD-1和PD-L1等免疫检查点的单克隆阻断抗体在黑色素瘤的治疗中显示了良好的效果。然而，临床研究表明，只有一部分病人对免疫检查点阻断抗体的治疗表现出良好的响应。T细胞在抗肿瘤免疫治疗中起着核心作用，免疫检查点阻断抗体阻断了T细胞的抑制性信号从而促进T细胞的活化和杀伤肿瘤功能。CTLA-4等免疫检查点阻断抗体的治疗效果与肿瘤中预先存在的T细胞，尤其是CD8⁺的肿瘤浸润T细胞的数量及活化水平密切相关。因此，提高肿瘤微环境中CD8⁺T细胞的数量和活化水平对黑色素瘤的免疫治疗非常重要。

15S-HEPE是源于多不饱和脂肪酸EPA经15-脂氧合酶催化产生的脂肪酸衍生物，其结构式如右图所示：

本发明发现15S-HEPE通过提高黑色素肿瘤中T细胞的浸润和活化水平，可有效抑制黑色素瘤的生长。

发明内容

本发明提供了多不饱和脂肪酸EPA经15-脂氧合酶催化产生的脂肪酸衍生物15S-HEPE的一种新用途。

15S-HEPE作为T细胞介导的抗肿瘤免疫激活剂用于肿瘤免疫治疗。

15S-HEPE能够提高肿瘤浸润T细胞的数量和活化水平。

优选的，肿瘤为黑色素瘤。

本发明研究发现，在体外培养和接种于裸鼠的黑色素瘤模型中，15S-HEPE处理不影响肿瘤的生长。而对接种于C57BL/6J小鼠的黑色素瘤，15S-HEPE处理显著抑制了肿瘤的生长，延长了小鼠的生存期。流式检测发现，15S-HEPE处理组肿瘤浸润T细胞的数量和活化水平显著提高。因此，15S-HEPE可提高黑色素肿瘤中T细胞的浸润、增强肿瘤中浸润T细胞的活化水平，抑制肿瘤的生长。本发明所涉及的15S-HEPE抗肿瘤活性可被用于制备抗肿瘤免疫治疗药物。

附图说明

图1为15S-HEPE对体外培养的B16-F1细胞生长影响的检测结果。

图2为15S-HEPE对接种于裸鼠体内的B16黑色素瘤生长作用的检测结果。其中A：裸鼠肿瘤生长曲线图；B：左图为裸鼠肿瘤实物图，右图为裸鼠肿瘤重量统计分析结果图。

图3为15S-HEPE显著抑制接种于C57BL/6J小鼠体内的B16黑色素瘤生长的结果。其中A：肿瘤生长曲线图；B：左图为肿瘤实物图，右图为肿瘤重量统计分析结果；C：对照组及实验组荷瘤小鼠分别接受空白溶剂和15S-HEPE治疗后的生存曲线。

图4为15S-HEPE显著提高接种于C57BL/6J小鼠体内的B16黑色素瘤中浸润T细胞数量和活化水平的结果。其中A：肿瘤浸润CD3e阳性T细胞流式细胞术检测结果；B：肿瘤浸润CD4阳性T细胞和CD8阳性T细胞CD44和CD62L表达水平的流式细胞术检测结果。