[发明专利]包含阿普斯特和TYK2抑制剂的联合疗法

权利要求书

1.一种在受试者中治疗对4型磷酸二酯酶(PDE4)的抑制具有应答的疾病或病症的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的N-[2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氢-1,3-二氧代-1H-异吲哚-4-基]乙酰胺或其药学上可接受的盐；和治疗有效量的酪氨酸激酶2(Tyk2)抑制剂或其药学上可接受的盐。

2.权利要求1所述的方法，其中所述Tyk2抑制剂是下式：

或其药学上可接受的盐，其中

R¹是被0-7个R^1a任选取代的C_1-3烷基；

R^1a在每次出现时独立地为氢、氘、F、Cl、Br、CF₃或CN；

R²是C_1-6烷基或-(CH₂)_r-3-14元碳环，每个基团被0-4个R^2a取代；

R^2a在每次出现时独立地为氢、＝O、卤素、OCF₃、CN、NO₂、-(CH₂)_rOR^b、-(CH₂)_rSR^b、-(CH₂)_rC(O)R^b、-(CH₂)_rC(O)OR^b、-(CH₂)_rOC(O)R^b、-(CH₂)_rNR¹¹R¹¹、-(CH₂)_rC(O)NR¹¹R¹¹、-(CH₂)_rNR^bC(O)R^c、-(CH₂)_rNR^bC(O)OR^c、-NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、-S(O)_pNR¹¹R¹¹、-NR^bS(O)_pR^c、-S(O)_pR、0-3个R^a取代的C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、0-3个R^a取代的C_2-6烯基、0-3个R^a取代的C_2-6炔基、0-1个R^a取代的-(CH₂)_r-3-14元碳环或0-2个R^a取代的-(CH₂)_r-5-7元杂环，所述杂环包含碳原子或1-4个杂原子，所述杂原子选自N、O和S(O)_p；

R³是C_3-10环烷基、C_6-10芳基或5-10元杂环，所述杂环含有1-4个杂原子，所述杂原子选自N、O和S，每个基团被0-4个R^3a取代；

R^3a在每次出现时独立地为氢、＝O、卤素、OCF₃、CF₃、CHF₂、CN、NO₂、-(CH₂)_rOR^b、-(CH₂)_rSR^b、-(CH₂)_rC(O)R^b、-(CH₂)_rC(O)OR^b、-(CH₂)_rOC(O)R^b、-(CH₂)_rNR¹¹R¹¹、-(CH₂)_rC(O)NR¹¹R¹¹、-(CH₂)_rNR^bC(O)R^c、-(CH₂)_rNR^bC(O)OR^c、-NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、-S(O)_pNR¹¹R¹¹、-NR^bS(O)_pR^c、-S(O)_pR^c、0-3个R^a取代的C_1-6烷基、0-3个R^a取代的C_2-6烯基、0-3个R^a取代的C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、0-3个R^a取代的-(CH₂)_r-3-14元碳环或0-3个R^a取代的-(CH₂)_r-5-10元杂环，所述杂环包含碳原子或1-4个杂原子，所述杂原子选自N、O和S(O)_p；

或两个R^3a与其所附接的原子一起组合形成稠环，其中所述环选自苯基和5-7元杂环，所述杂环包含碳原子和1-4个杂原子，所述杂原子选自N、S或O，所述稠环进一步被R^a1取代；

R⁴和R⁵独立地为氢、0-1个R^f取代的C_1-4烷基、0-3个R^d取代的(CH2)r-苯基或者-(CH₂)-5-7元杂环，所述杂环包含碳原子或1-4个杂原子，所述杂原子选自N、O和S(O)_p；

R¹¹在每次出现时独立地为氢、0-3个R^f取代的C_1-4烷基、CF₃、0-1个R^f取代的C_3-10环烷基、0-3个R^d取代的(CH)_r-苯基或者0-3个R^d取代的-(CH₂)-5-7元杂环，所述杂环包含碳原子或1-4个杂原子，所述杂原子选自N、O和S(O)_p；

R^a和R^a1在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF₃、CF₃、CHF₂、CN、NO₂、-(CH₂)_rOR^b、-(CH₂)_rSR^b、-(CH₂)_rC(O)R^b、-(CH₂)_rC(O)OR^b、-(CH₂)_rOC(O)R^b、-(CH₂)_rNR¹¹R¹¹、-(CH₂)_rC(O)NR¹¹R¹¹、-(CH₂)_rNR^bC(O)R^c、-(CH₂)_rNR^bC(O)OR^c、-NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、-S(O)_pNR¹¹R¹¹、-NR^bS(O)_pR^c、-S(O)R^c、-S(O)₂R^c、0-3个R^f取代的C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、0-3个R^a取代的C_2-6烯基、0-3个R^a取代的C_2-6炔基、-(CH₂)_r-3-14元碳环或者0-3个R^f取代的-(CH₂)_r-5-7元杂环，所述杂环包含碳原子或1-4个杂原子，所述杂原子选自N、O和S(O)_p；

R^b在每次出现时独立地为氢、0-3个R^d取代的C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、0-2个R^d取代的C_3-6环烷基、或者0-3个R^f取代的-(CH₂)_r-5-7元杂环，所述杂环包含碳原子或1-4个杂原子，所述杂原子选自N、O和S(O)_p或0-3个R^d取代的(CH₂)_r-苯基；

R^c是0-3个R^f取代的C_1-6烷基、0-3个R^f取代的(CH₂)_r-C_3-6环烷基、0-3个R^f取代的(CH₂)_r-苯基；或者

R^d在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF₃、CF₃、CN、NO₂、-OR^e、-(CH₂)_rC(O)R^c、-NR^eR^e、-NR^eC(O)OR^c、C_1-6烷基或0-3个R^f取代的(CH₂)_r-苯基；

R^e在每次出现时独立地选自氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基和0-3个R^f取代的(CH₂)_r-苯基；

R^f在每次出现时独立地为氢、卤素、CN、NH₂、OH、C_3-6环烷基、CF₃、O(C_1-6烷基)或-(CH₂)_r-5-7元杂芳基，所述芳基包含碳原子或1-4个杂原子，所述杂原子选自N、O和S(O)_p；

p是0、1或2；和

r是0、1、2、3或4。