[发明专利]用于治疗癌症的Raf抑制剂和CDK4/6抑制剂的组合疗法

说明书

本发明涉及特别地用于在增殖性疾病、优选黑色素瘤或胰腺导管腺癌的治疗中使用的药物组合，该药物组合包含(a)如本文定义的Raf抑制剂或其药学上可接受的盐，以及(b)CKD4/6抑制剂，特别是瑞博西尼。

技术领域

本发明涉及药物组合，该药物组合包含(a)Raf抑制剂(其是如本文定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)；和(b)CDK4/6抑制剂，特别是瑞博西尼(ribociclib)或其药学上可接受的盐。

本发明还涉及用于在癌症的治疗中使用的此类组合；此类组合用于制备用于治疗癌症的药物的用途；在有需要的受试者中治疗癌症的方法，该方法包括向所述受试者施用联合治疗有效量的所述组合；此类组合用于治疗癌症的用途；以及包含此类组合的药物组合物。

本发明还涉及如本文定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在与CDK4/6抑制剂(特别是瑞博西尼或其药学上可接受的盐)的组合疗法中使用。本文还提供CDK4/6抑制剂，特别是瑞博西尼，或其药学上可接受的盐，用于在与如本文定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合疗法中使用。

背景技术

超过30％的人类癌症携带丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径中的突变，其中最普遍的是RAS或BRAF突变。MAPK途径(也称为RAS/RAF/CDK4/6/ERK途径)是驱动细胞增殖、分化和存活的关键信号级联反应。该途径的失调是许多肿瘤发生包括黑色素瘤实例的基础(Kirkwood等人,Clin Cancer Res[临床癌症研究]18(2):555-67,2012)。该途径包括RAS小胍三磷酸酶(GTP酶)，当RAS小胍三磷酸酶被激活时，可以促进RAF家族蛋白(ARAF、BRAF和CRAF，也称为RAF1)的激活。激活的RAF蛋白导致CDK4/61/2蛋白的磷酸化和激活，这些磷酸化和激活的CDK4/61/2蛋白随后使胞外信号调节的激酶(ERK)磷酸化并将其激活。ERK使多种底物(包括多个转录因子)磷酸化，并调节数种关键的细胞活性(包括增殖、分化、迁移、存活和血管生成)。此外，RAS或BRAF突变组成性激活细胞周期蛋白D-CDK4/6复合体，其中它们与CDK4活化作用协同并导致肿瘤进展(Chudnovsky Y等人2005；Monahan KB等人2010)。

在黑色素瘤中，MAPK途径的蛋白的激活性突变频率很高。RAS突变型黑色素瘤表现出侵袭性行为，在初次诊断时已经存在高肝和脑转移率(Bergamasco等人,Value inHealth Journal[健康价值期刊]19A347-A766,2016)并且因此预后较差。对标准化学疗法的反应非常有限。一项3期研究表明，与使用达卡巴嗪(dacarbazine)的标准化学疗法相比，CDK4/6抑制剂贝美替尼(Binimetinib)有一些益处，例如整体反应率相比标准化学疗法的7％改善至15％。402名患者以2:1的方式随机分配。已经观察到中值PFS为2.8(95％CI：2.8-3.6)对比1.5(1.5-1.7)，HR 0.62(0.47-0.80)，支持贝美替尼。然而，怀疑与研究药物相关的不良事件导致的停药率很高(20％对比5％)，并且PFS中的益处并没有转化为总体存活率的改善(11.0(95％CI：8.9-13.6)个月对比10.1(7.0-16.5)个月)(Dummer等人,LancetOncol[柳叶刀肿瘤学]18(4):435-445,2017)。