[发明专利]用于心血管事件的生物标志物

说明书

本发明公开涉及方法和用途，其包括确定脂质浓度以诊断、预测、预防和/或治疗受试者中的一种或多种心血管事件。该方法包括分析来自受试者的样品的脂质浓度并将它们与对照相比较。

技术领域

本发明公开涉及心血管(CV)结局(结果，outcome)预后生物标志物领域。具体地，它提供了用于评价受试者发展心血管事件的风险的新的体外方法。另外，本发明的生物标志物可以在评价心血管疾病(CVD)治疗(心血管疾病的治疗和心血管事件的预防)的有效性的方法中使用。

背景技术

在全世界范围内，心血管疾病是死亡率和发病率的主要原因之一，并且发病率不断升高。CVD用于分类影响心脏、心脏瓣、血液和身体脉管系统的多种病况。

数十年来，已将血浆或血清总胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)或高密度脂蛋白(HDL)浓度用作CVD风险预测的黄金标准生物标志物和治疗靶标。然而，近期研究已显示这些广泛使用的生物标志物不能与CV结局，如心肌梗塞(MI)或者心血管死亡可靠地相关联。例如，已观察到一半急性心肌梗塞(AMI)患者的LDL-胆固醇(LDL-C)水平在推荐的正常范围内。尽管如此，目前仍将降低LDL-C浓度用作CVD治疗的主要靶标，如广泛使用的他汀(statin，抑制素)治疗。另外，已注意到尽管降低了LDL-C，在他汀治疗患者中仍有发展CVD事件的显著残余风险。因此，仍需要LDL-C以外的其它预后和治疗靶标。

除总胆固醇、LDL-C和HDL-C之外，在风险评估中使用了几种非脂质风险因素(包括年龄、血压、糖尿病、吸烟和体重指数)来评价个体的心血管事件风险。

他汀是用于心血管事件高风险的人的降脂药物家族。他汀被广泛使用。例如，仅在美国，存在接近2000万位他汀治疗患者。此外，仅在美国，已计算大约5000万患者将受益于他汀治疗。然而，尽管有他汀治疗，但是CVD患者具有发展严重CVD-相关事件的高风险。CVD-相关严重事件，如AMI和心血管死亡的预防措施的早期靶向起始将具有巨大益处，并且将在降低CVD患者中的死亡率和发病率中提供更大的机会。对具有发展CVD和心血管事件的风险的个体的准确鉴别是重要的。常规风险评价不能识别大部分高风险患者，而将大部分个体分类为具有中等风险，这使得患者管理不确定。因此，非常需要进一步改善CVD患者的风险评价的其它策略。

例如，在Zora Biosciences专利申请WO 2011138419、WO 2011161062、WO2013068373和WO 2013068374中，已鉴别了用于预测特定受试者群体中的心血管事件的脂质分子大组。然而，仍需要鉴别具有发展心血管事件的风险的个体的改善方法。

与任何其它目前使用的脂质基(脂质类，lipid based)心血管生物标志物相比，本发明公开的生物标志物组合提供了用于风险划分的优异表现。另外，本发明的生物标志物组合的水平可以受特定脂质调节治疗，如他汀的影响。因此，本发明公开的生物标志物组合提供了心血管事件的准确且可执行的风险划分。

发明内容

本发明公开提供了新的生物标志物组合和相关诊断方法以及用于鉴别具有发展心血管事件的风险的受试者的用途。这些方法和用途包括监测来自受试者的样品中的特定脂质浓度的组合和将这些浓度与对照中的那些相比较。

所述新的生物标志物组合由至少一种神经酰胺(Cer)分子和至少一种磷脂酰胆碱(PC)分子组成。所述至少一种神经酰胺选自式I的神经酰胺并且所述至少一种磷脂酰胆碱选自式II的磷脂酰胆碱。

式I的神经酰胺具有以下结构：

其中R¹是具有11-17个碳原子的饱和、单不饱和或双不饱和烷基链，并且其中R²是具有13-25个碳原子的饱和、单不饱和或双不饱和烷基链。

式II的磷脂酰胆碱具有以下结构：