[发明专利]包含16α-溴-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-酮及其水合物、衍生物和类似物的水性悬浮液组合物、制剂和水中可分散的干燥的组合物

说明书

异常和意想不到地稳定的下式(I)化合物的水性悬浮液制剂和水分散性干燥组合物。与非水性制剂相比，它几乎不会或不会引起注射部位刺激，并具有优异的性能。它刺激自噬，增强先天免疫，下调非生产性炎症并产生Th1免疫偏倚。它在体外和体内模型中均显示出更好的功效。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2019年2月5日提交的美国专利申请第16/267,815号的优先权。上述美国申请的主题和内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及药物物质16α-溴-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-酮及其水合物、溶剂化物、衍生物和类似物的水性悬浮液组合物和制剂。此外，本发明还涉及含有该药物物质的组合物和制剂的制备方法和在药物和非药物应用诸如免疫调节剂中的用途。

背景技术

16α-溴-3β-羟基-5α-雄甾烷-17-酮(BEA)是人工合成的脱氢表雄酮(DHEA)的类似物，结构如下：

已知作为α-溴酮的BEA易受亲核攻击，并且16α-溴被亲核试剂置换。参见Numazawa，M.等人，“16α-17-酮类固醇的立体选择性水解及其对16α-溴-17-酮和2a-溴-3-酮的水解的远距离取代作用(Stereoselective Hydrolysis of 16alpha-17-KetoSteroids and Long-range Substitution Effects on the Hydrolysis of 16alpha-Bromo-17-Ketones and 2a-Bromo-3-Ketones)”，《类固醇(Steroid)》，45(5)，403-10(1985)。因此，BEA通常在化学性质上不稳定。

还已知BEA在水的存在下在16位经历差向异构化并损失手性纯度。参见Numazawa，M.等人，“相应的16-溴-17-酮的受控碱水解立体定向合成16d-羟基-17-氧代类固醇及其反应机理(Stereospecific Synthesis of 16alpha-Hydroxy-17-oxo Steroids byControlled Alkaline Hydrolysis of Corresponding 16-Bromo-17-Ketones and itsReaction Mechanism)”，《有机化学杂志(J.Org.Chem)》，47(21)，4024-4029(1982)。

由于BEA极难溶于水，因此注射用制剂通常被制成非水溶液。由于BEA的化学不稳定性及水存在下的差向异构化，非水溶液必须非常干燥；并且为了使其更稳定，水含量通常不能大于0.1％。然而，即使具有这样低的水含量，溶液制剂仍然不稳定。制剂的灭菌、分装和包装必须在低温下进行。这些制剂也必须在低温下储存。参见Ahlem，C.等人的美国专利申请公开US2003060425A1。

BEA的稳定性差，使其不适合于药物用途。该化合物必须在注射前才进行配制。为了使BEA成为一种可行的药物，需要一种能够稳定BEA的新制剂。

非水性BEA注射用制剂通过将BEA溶解于有机溶剂，诸如聚乙二醇、丙二醇、苯甲酸苄酯和苄醇，中制备。该非水性溶液制剂被发现在动物和人类中均引起严重的注射部位刺激，这严重影响了患者的遵从。注射部位刺激的原因在于BEA的水溶性差。一旦BEA的有机溶液在注射后与水接触，BEA将立即沉淀并在组织中形成大块固体并引起刺激。

有机溶剂被用来制备注射用的BEA溶液。当施用BEA溶液时，大量的有机溶剂被注射到体内。有机溶剂的耐受性差是注射部位刺激的另一根源。因此，为了消除有机溶剂所引起的刺激和毒性，需要以水为基础的制剂。