[发明专利]使用2，3-二氢异吲哚-1-酮化合物的组合疗法及用于治疗具有各种突变的患者的方法

说明书

本公开包括施用单独或与抗癌剂组合在一起的2，3‑二氢‑异吲哚‑1‑酮化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物和/或前药以治疗诸如急性髓样白血病(AML)的血液癌症的方法。本公开进一步涉及降低或抑制受试者中突变的IDH1活性。

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年11月30日提交的美国临时申请号62/773,686的优先权，其公开内容出于所有目的以引用的方式整体并入本文。

发明领域

本发明涉及2,3-二氢-异吲哚-1-酮化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、水合物、溶剂化物和异构体，其用于治疗癌症诸如血液癌症，其中患者表现出IDH1突变。

发明背景

异柠檬酸脱氢酶(IDH)催化异柠檬酸氧化脱羧为2-氧代戊二酸(即，α-酮戊二酸)。这些酶属于两个不同的亚类，其中一个利用NAD(+)作为电子受体，并且另一个利用NADP(+)。已经报道了五种异柠檬酸脱氢酶：三种NAD(+)-依赖性异柠檬酸脱氢酶，其定位至线粒体基质；以及两种NADP(+)-依赖性异柠檬酸脱氢酶，其中一种是线粒体的并且另一种主要是细胞溶质的。每种NADP(+)-依赖性同工酶均是同二聚体。

IDH1(异柠檬酸脱氢酶1(NADP+)，细胞溶质)也称为IDH、IDP、IDCD、IDPC或PICD。由这种基因编码的蛋白质是在细胞质和过氧化物酶体中发现的NADP(+)-依赖性异柠檬酸脱氢酶。它含有PTS-1过氧化物酶体靶向信号序列。这种酶在过氧化物酶体中的存在揭示了它在再生NADPH以用于过氧化物酶体内还原(诸如2，4-二烯酰基-CoA向3-烯酰基-CoA的转化)中起作用，以及在消耗2-氧代戊二酸的过氧化物酶体反应(即植酸的α-羟基化)中起作用。细胞质酶在细胞质NADPH产生中起重要作用。

人IDH1基因编码414个氨基酸的蛋白质。人IDH1的核苷酸和氨基酸序列可以分别作为GenBank条目NM_005896.2和NP_005887.2找到。IDH1的核苷酸和氨基酸序列也描述在如Nekrutenko等人，Mol.Biol.Evol.15：1674-1684(1998)；Geisbrecht等人，J.Biol.Chem.274：30527-30533(1999)；Wiemann等人，Genome Res.11：422-435(2001)；TheMGC Project Team，Genome Res.14：2121-2127(2004)；Lubec等人，提交(DEC-2008)给UniProtKB；Kullmann等人，提交(JUN-1996)给EMB L/GenB ank/DDB J数据库；和Sjoeblom等人，Science 314：268-274(2006)中。

非突变型(如野生型)IDH1催化异柠檬酸氧化脱羧为α-酮戊二酸(α-KG)，从而将NAD⁺(NADP⁺)还原为NADH(NADPH)，例如在正向反应中：

异柠檬酸+NAD⁺(NADP⁺)→α-KG+C0₂+NADH(NADPH)+H⁺。

已经发现存在于某些癌细胞中的IDH1的突变导致该酶具有催化α-酮戊二酸NAPH-依赖性地被还原为R(-)-2-羟基戊二酸(2HG)的新能力。据信2HG的产生有助于癌症的形成和进展(Dang，L等人，Nature 2009，462：739-44)。

因此，抑制突变型IDH1是潜在的癌症治疗方法。因此，持续需要IDH1突变体的抑制剂。本发明满足了该需求。

发明内容

本公开涉及化合物7、其药学上可接受的盐、酯、前药、水合物、溶剂化物和异构体。