[发明专利]美洛昔康共晶

说明书

美洛昔康共晶形成剂的共晶可通过从极性溶剂(例如二甲亚砜水溶液)共结晶；或通过浆料法(例如使用乙酸乙酯)来制备。这种共晶具有提高的纯度并且在储存数月下物理稳定。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年11月5日提交的印度临时申请第201841041849号；2019年5月3日提交的印度临时申请第201941017796号；以及2019年5月3日提交的印度临时申请第201941017804号的申请日的优先权；前述每一项在此通过引用整体并入。

发明背景

技术领域

本发明涉及纯度提高的美洛昔康共晶及其制备方法。

相关技术的描述

美洛昔康被称为4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物。美洛昔康由以下式1的化学结构描述：

美洛昔康是一种非甾体抗炎药(NSAID)和退热药，目前用于缓解关节炎、发热症状，并可用作炎症病况的镇痛药。其最初由BoehringerIngelheim开发，并以Melox、Movalis和Recoxa等品牌在欧洲销售，用于治疗类风湿性关节炎、短期用于骨关节炎和强直性脊柱炎。在美国，它以和销售，用于治疗骨关节炎，和Qmiiz^TM ODT用于治疗成人骨关节炎和所有年龄段的类风湿性关节炎。美洛昔康商品化为片剂、口腔崩解片和胶囊，每剂7.5和15毫克，口服混悬剂每剂7.5毫克/5毫升。

美国专利号8,124,603和8,389,512公开了美洛昔康的各种共晶，包括与富马酸、琥珀酸、己二酸、苯甲酸、DL-苹果酸、L-苹果酸、戊二酸、乙酰水杨酸、水杨酸、1-羟基-2-萘甲酸、马来酸、4-羟基苯甲酸、丙二酸、乙醇酸、2,5-二羟基苯甲酸、樟脑酸、麦芽酚、乙基麦芽酚和氢化肉桂酸的共晶。

发明概述

本公开提供残留杂质减少的方法和共晶产物，包括过量的、未配合的/残留的美洛昔康或共晶形成剂(即，如本文所定义的“游离API”和/或“游离共晶形成剂”)。通过广泛的研究，已开发出基本上消除此类杂质的方法，其产生相对于游离API、游离共晶形成剂和/或残留溶剂而言基本上纯的美洛昔康共晶。此方案适用于大规模共晶生产。

在一方面，本发明提供“基本上纯的”美洛昔康共晶，其中“基本上纯的”在本文中相对于游离API、游离共晶形成剂和/或残留溶剂定义。例如，当根据下述方法收集时，当共晶的PXRD谱不存在一个或多个可归因于选自6.5、11.2、13.2、14.9和17.8°+/-0.2°2θ的游离美洛昔康的一个或多个信号时，美洛昔康共晶可以是“基本上不含游离美洛昔康”。美洛昔康的特征2θ峰中任一个的不存在证实了共晶中不存在游离美洛昔康，并进一步证实了共晶的相纯度。

在另一方面，本发明提供一种制备适于商业规模生产的美洛昔康共晶的方法，包括在有机溶剂中形成美洛昔康和共晶形成剂的溶液，将该溶液与反溶剂(anti-solvent)混合，并分离美洛昔康共晶。

在另一方面，本发明提供一种制备适于商业规模生产的美洛昔康共晶体的方法，包括在有机溶剂中形成美洛昔康和共晶形成剂的悬浮液，将悬浮液搅动(例如，搅拌)一段适合于提供美洛昔康共晶的时间，并分离美洛昔康共晶，其中悬浮液中以克计的美洛昔康与以毫升计的有机溶剂之比(“w/v比”)大于约1:5；或者美洛昔康或共晶形成剂中的一种以相对于另一种至少10％摩尔过量存在于悬浮液中。

附图的简要说明

图1是根据实施例1制备的美洛昔康和乙酰水杨酸(1:1)共晶的粉末X射线衍射图(PXRD)。

图2是根据实施例2制备的美洛昔康和1-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶的粉末X射线衍射图(PXRD)。