[发明专利]三苯基膦和亚磷酸三苯酯的加合物及其在伯醇溴化中的用途

说明书

本发明涉及通式(I)TPP_xTPOP_(1–x)的新型加合物的用途，其中，TPP为三苯基膦，TPOP为亚磷酸三苯酯，x为0.05至0.9之间的实数。这些新型加合物用于伯醇的溴化，特别地用于伯醇的溴化。

技术领域

本发明涉及通式(I)TPP_xTPOP_(1–x)的新型加合物的用途，其中，TPP为三苯基膦，TPOP为亚磷酸三苯酯，x为0.05至0.9之间的实数。这些新型加合物用于伯醇的溴化，特别是用于包含具有3或4个碳原子的张力环的伯醇(例如环丙基甲醇或环丁基甲醇)的溴化。

更特别地，这些加合物有利地在用于在合成条件下获得高纯度的溴化化合物(特别是高纯度的分别来自环丙基甲醇1a和环丁基甲醇1b的溴甲基环丙烷(2a)和溴甲基环丁烷(2b))的方法中使用，所述合成条件能够实现工业设施的高生产率。这些溴化化合物(特别是化合物2a和化合物2b)是许多活性成分必不可少的合成中间体。示意图1：化合物1a、1b和2a、2b的结构

背景技术

由于环丙基张力环和环丁基张力环的高反应性，对于本领域技术人员而言，通常优选在制备活性成分的最终步骤中使用这些中间体。因此，溴甲基环丙烷(BMCP)分子和溴甲基环丁烷(BMCB)分子的纯度至关重要，因为它直接影响活性成分的杂质分布。对于BMCP，最难控制的杂质是4-溴丁-1-烯和溴环丁烷，对于BMCB，最难控制的杂质是5-溴戊-1-烯和溴环戊烷，因为它们的沸点非常接近于目标分子。因此，至关重要的是在蒸馏之前通过合成条件来控制这些杂质。

最近，有两项专利公开了一种BMCP的生产方法。在专利FR3010997中，描述了一种方法，该方法涉及依次在二甲基甲酰胺、二溴化物和甲醇中稀释亚磷酸三苯酯。发明人提出通过配合物的通道，其允许生产具有低杂质量的BMCP并且具有良好的生产率。

亚磷酸三苯酯，也称为TPOP，对应于下式(II)：

在专利FR3016166中，申请人描述了一种方法，该方法涉及在不同条件(温度、稀释度)下使用与先前相同的反应物，但也获得了具有非常低的杂质量的BMCP。在这种方法的情况下，反应中间体为已知会导致伯醇或仲醇选择性溴化的鏻盐(参见O.Castro,OrganicReactions,第29卷William G Saubenal.,1983,Organic Reactions,Inc published byJohn WileySons Inc.第4-25页)。

在这些专利申请之前的出版物中，专利US 61913001描述了一种基本相似的方法，不同之处在于亚磷酸三苯酯被三苯基膦替代，并且所有反应物同时引入反应器中。这种方法具有显著过量的二溴，因此获得超纯的BMCP。

三苯基膦，也称为TPP，对应于下式(III)

然而，由于制药工业需求的发展，规范变得越来越严格。因此，活性成分制造商已经从0.5重量％(相对于总重量)的在BMCP中可接受的4-溴丁-1-烯将新的限值设置为0.2重量％(相对于总重量)。

专利US 61913001描述了一种达到这些规范水平的方法，该方法反映了在三苯基膦和二溴之间形成的加合物的选择性比在亚磷酸三苯酯和二溴之间形成的加合物的选择性更高。但是，该专利US 61913001的方法由于三苯基膦在DMF中的溶解性差而不具备生产性。在专利FR3016166的第三个实施例中说明了这种问题。

此外，在一个日益受到国际竞争的行业中，提高反应生产率是保持市场份额的重要优势。

出人意料地，申请人发现，在使用二溴的溴化过程中，使用通式TPP_xTPOP_(1–x)(其中x为介于0.05至0.9之间的实数)的加合物比单独使用TPP或单独使用TPOP获得更高的产率和改进的生产率。