[发明专利]用于黄体支持的阴道缓释给药系统及其制备方法与应用

说明书

一种用于黄体支持的阴道缓释给药系统及其制备方法与应用，为黄体酮储库型阴道环，包括核心层、及包裹在核心层外的膜层双层结构，核心层由含均匀分散药物的医用EVA实心骨架载体构成；膜层由不含药的医用EVA材料构成，可用于辅助生殖以及黄体功能不全所致功能性子宫出血、经前期综合征等。

技术领域

本发明是关于一种辅助生殖技术，具体是关于一种用于黄体支持的阴道缓释给药系统及其制备方法与应用，属于药剂学技术领域。

背景技术

人类辅助生殖技术经过近40年的飞速发展，现已有人工授精技术、体外受精-胚胎移植技术(IVF-ET)、单精子卵母细胞浆内显微受精技术(ICSI)、卵母细胞体外成熟技术(IVM)等，而黄体支持成为多数辅助生殖技术的常规步骤之一。目前用于黄体支持的药物主要有人绒毛膜促性腺激素(hCG)、天然黄体酮以及人工合成的黄体酮衍生物。其中黄体酮作为人体自然分泌的激素，安全性更高，是目前黄体支持的首选药物。

目前国内外生产的用于黄体支持的黄体酮制剂种类众多，主要有口服剂、凝胶剂、注射剂及阴道栓剂。黄体酮口服制剂使用方便，但由于存在肝脏首过效应，给药后血药浓度低，妊娠率低，大剂量会导致全身不良反应，现很少单独用于辅助生殖技术中的黄体支持。黄体酮注射液是最常用的制剂剂型，虽然其疗效确切，避免了口服的肝脏首过效应，但由于油溶液具有刺激性，易造成患者局部甚至全身过敏反应，且需要每天注射，患者顺应性差，长期注射还会引起皮肤炎症、结痂。阴道用胶囊、栓剂、凝胶等制剂相比口服黄体酮，它们避免了肝脏首过效应，因子宫首过效应具有“靶向特性”，生物利用度更高，而与肌注黄体酮相比又更为方便，避免了患者因注射而导致的痛苦。经美国FDA批准上市的的阴道凝胶雪诺酮(Crinone 8％)，显示出于肌注黄体酮相同甚至更好的临床效果，但是其需要每天一次或多次给药，且会产生较多的阴道分泌物污染衣物而导致患者舒适度、满意度较低，还可能因为药物泄露而在每次用药时不能达到完整剂量。

黄体酮阴道环相对于阴道凝胶在安全性和有效性无差异，同时其具有更少的给药频率、更佳的舒适度和便利性，可自取自放等优势。以硅橡胶弹性体为载体材料的阴道环以其良好的生物相容性和生物耐受性等优势在避孕领域已应用多年。然而，硅橡胶弹性体需要在高温下固化和后固化，制作复杂，成本较高；不属于可再加工材料，不能回收利用；不可降解性造成环境污染。例如：CN102098991A、CN104146948A、US8580293B2公开的包含孕酮的一体式阴道环，其采用的基质是MED-4840硅橡胶弹性体，制作复杂，成本较高，且不可降解；另外，此一体式阴道环含有烃类或脂肪酸甘油脂，在使用过程中这些物质会逐渐渗透到使用者阴道中，造成阴道分泌物增加或污染衣物，并且这些物质也会经过阴道黏膜上皮细胞吸收进入人体，长期使用可能出现健康隐患，因此安全性有待提高。不仅如此，此一体式阴道环还有明显的突释现象，容易因药物释放量超过阈值而导致不良反应的发生。US005869081A公开了一种用于治疗不孕症的黄体酮阴道环，其载体材料为常用的硅橡胶弹性体，具有硅橡胶的一般缺点，从其公布的释药曲线可以看出，此释药装置每日释药量差异很大，不能平稳缓慢的释放。此外，其使用周期过长，不仅降低了用药的灵活性，而且长期放置可能会诱导阴道分泌物增加或阴道感染。

“The Optimization of an Intravaginal Ring Releasing ProgesteroneUsing a Mathematical Model[J]”(Helbling I M，Ibarra J C D，Luna JA.Pharmaceutical Research，2014，31(3)：795-808)公开了一种以乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)为基质、采用热熔挤出法制备的用于哺乳期避孕的黄体酮阴道环。该技术方法中使用有害致癌物——二氯甲烷溶解黄体酮，制备含黄体酮的EVA颗粒所需工艺复杂、步骤繁琐，耗时过长(仅此步骤所需时间达4小时之多)，并且药物可能随溶剂挥发而损失，除此之外，该制剂为基质型阴道环，有明显的突释现象，易造成不良反应的发生。

现有技术的用于黄体支持的阴道缓释给药系统有待进一步改进。

发明内容