[发明专利]抗IGF-I受体人源化抗体

说明书

本发明提供人源化抗体，该人源化抗体经由IGF‑I受体使肌肉量增加，但不会降低血糖值。这样的人源化抗体是抗IGF‑I受体人源化抗体或其片段、或它们的衍生物，该抗IGF‑I受体人源化抗体或其片段、或它们的衍生物具有SEQ ID NO:1～6等的各特定的氨基酸序列作为各CDR序列，并特异性地与IGF‑I受体的胞外结构域结合。

技术领域

本发明涉及抗IGF-I受体人源化抗体。具体而言，涉及特异性地与脊椎动物的IGF-I受体结合的抗IGF-I受体人源化抗体。

背景技术

1. IGF-I

IGF-I是胰岛素样生长因子，通过由下垂体分泌的生长激素(GH)激活GH受体，而主要由肝脏分泌，与IGF-I受体作用，从而在各种脏器中体现各种生理功能。因此，IGF-I被期待治疗各种疾病。IGF-I与胰岛素原的氨基酸序列相比具有高达约40%的相似性，因此有时还与胰岛素受体结合而体现胰岛素样作用(非专利文献1)。另外，IGF-I受体与胰岛素受体的氨基酸序列相比具有高达约60%的相似性，因此这两种受体有时会形成异源二聚体(非专利文献1)。需要说明的是，胰岛素通过与胰岛素受体作用而体现强效的降血糖作用，因此作为降血糖药被用于治疗。

2. IGF-I受体

IGF-I受体是跨膜蛋白，该跨膜蛋白由α链和β链构成，包含L1、CR、L2、Fn1、Fn2和Fn3这6个胞外结构域、跨膜结构域和胞内结构域(非专利文献2)。IGF-I受体的胞内结构域具有酪氨酸激酶。作为胞外结构域的富半胱氨酸结构域(CR：cysteine-rich domain)参与IGF-I与IGF-I受体结合时的该受体的立体结构的变化所伴随的细胞内的酪氨酸激酶的激活。若IGF-I受体形成同源二聚体复合物(同型)、且IGF-I与之结合，则通过激活受体激酶来传递信号。另外，若与胰岛素受体形成异源二聚体复合物(异型)、且胰岛素或IGF-I与之结合，则通过激活受体激酶来传递信号(非专利文献3、4)。

3. IGF-I的生理作用

已明确了IGF-I的增加身长或体重等的生长促进作用、和促进糖代谢或降血糖作用等的胰岛素样代谢作用。已确认到作为人重组IGF-I的美卡舍明(Mecasermin)会改善胰岛素受体异常症的高血糖、高胰岛素血症、黑色表皮瘤和多毛等症状。另外，还确认到其会改善生长激素抵抗性侏儒症(Dwarfism)的生长障碍(非专利文献5)。

4. IGF-I的生长促进作用

已知IGF-I使人软骨细胞的DNA合成能力亢进。另外，给予IGF-I会使摘出了下垂体的大鼠的体重增加，使大腿骨(股骨)骨长伸长(非专利文献5)。

5. IGF-I的肌肉量增加作用

由IGF-I介导的细胞增殖活性的亢进需要IGF-I受体的持续激活(非专利文献6)。在使IGF-I受体过度表达的动物中肌肉量增加(非专利文献7)。另外，IGF-I/IGFBP3的持续给予(给药)会使大腿骨近端骨折患者的握力亢进，使无辅助下的从座位站起的能力改善(非专利文献8)。已知高龄的人和小鼠的肌肉中的IGF-I浓度较低龄者下降(非专利文献9、10)，但在使IGF-I在肌肉组织中特异性地强制表达的高齢小鼠中，与野生型小鼠相比肌肉量有所改善(非专利文献11)。

6. 使肌肉量增加的现有品

作为生长素释放肽受体激动剂的阿拉莫林(Anamorelin)在废用性肌肉萎缩症即恶病质(Cachexia)的临床试验中使瘦体重增加。另一方面，作为副作用，确认到恶心和血糖值的上升(非专利文献12)。

肌肉生长抑制素(Myostatin)是与激活素受体II (ActRII)作用以抑制Akt/mTOR的骨骼肌形成的负向调控因子(非专利文献13～15)。作为抗肌肉生长抑制素抗体的LY2495655使实施了全人工股关节置换术的患者和高齢者的肌肉量增加(非专利文献16、17)。