[发明专利]免疫消融疗法

说明书

本发明涉及用于通过免疫消融治疗疾病的包含糖皮质激素的药物组合物。本发明的组合物可用于治疗由免疫细胞如淋巴细胞介导的疾病。

技术领域

本发明涉及用于通过免疫消融治疗疾病的组合物。特别地，本发明的组合物可用于治疗由免疫细胞如淋巴细胞介导的疾病。

背景技术

本发明人先前已发现，高浓度的糖皮质激素可用于调节患者以增强细胞免疫疗法如过继性T细胞疗法的功效；在国际专利申请PCT/US2018/025517(作为WO2018/183927公开)中描述。在该申请中，本发明人注意到了与化疗和放疗介导的预调节相关的毒性，所述预调节被认为非选择性地破坏脾的细胞结构。本发明人已经提供了急性剂量的糖皮质激素(类固醇的亚类)和其他无毒淋巴细胞耗竭剂(lymphodepleting agent)，以有益于接受细胞免疫疗法的癌症患者。

WO2018/183927指出，高剂量糖皮质激素可引起淋巴组织的消融，以减少细胞免疫疗法与淋巴组织的结合，特别是与淋巴结中生发中心和边缘区以及脾中生发中心和边缘区的结合。WO2018/183927进一步指出，高剂量糖皮质激素也通过生物机制(与支持以化疗剂或放疗进行预调节的细胞毒性机制相反)对外周血淋巴细胞进行淋巴细胞耗竭。

先前对使用类固醇在ACT之前对患者进行预调节的研究表明这种方法无效。Hinrichs(J Immunother.2005年11月-12月；28(6):517-24.)评价了地塞米松作为ACT之前的预调节处理。与全身照射(TBI)相比，Hinrichs证明在第-6天、第-4天和第-2天施用0.8mg/kg的HED淋巴细胞耗竭等同于5Gy TBI。Hinrichs证明在ACT之前第-6天、第-4天和第-2天用10mg/kg(HED 0.81mg/kg)全身腹膜内地塞米松预处理诱导与放射相当的淋巴细胞耗竭，但该预处理没有增强ACT肿瘤杀伤。相反，Hinrichs公开了用放射预处理确实增强ACT肿瘤杀伤。在Hinrichs论文中，据报道地塞米松引起脾淋巴细胞耗竭，如脾细胞减少99％所证明。然而，尽管Hinrichs报道了99％的淋巴细胞耗竭，但没有观察到ACT肿瘤杀伤的增强。相反，Hinrichs观察到放射确实增强ACT肿瘤杀伤。然而，重复Hinrichs报道的淋巴细胞耗竭的实验表明，在第-6天、第-4天和第-2天10mg/kg(HED 0.81mg/kg)腹膜内地塞米松的Hinrichs剂量不能有效对外周血淋巴细胞进行淋巴细胞耗竭。使用Hinrichs剂量，外周血中仅B淋巴细胞受到显著淋巴细胞耗竭，从10680(媒介物对照)到3733活事件(通过CD3-CD19+细胞的流式细胞术测量)，减少65％。相反，CD3+T淋巴细胞从3370个减少到2441个活事件，仅非显著减少33％。CD3+CD4+T淋巴细胞从1779个减少到902个活事件，仅非显著减少50％。CD3+CD8_T淋巴细胞从1318个减少到1277个活事件，仅非显著减少3％。CD3+CD4+CD25+FoxP3+Treg从198个减少到70个活事件，仅非显著减少65％。自然杀伤(NK)细胞从1153个减少到958个活事件，仅非显著减少17％。

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自身免疫是免疫系统异常地对受试者自身成分进行攻击的现象。(在健康受试者中，免疫系统通过建立对受试者自身成分的耐受性来避免破坏性自身免疫反应)。由破坏性自身免疫反应引起的疾病称为自身免疫疾病。不同的自身免疫疾病影响身体的不同部位；这些可以是使人衰弱的(例如在类风湿性关节炎的情况下，其影响关节)神经退行性/神经破坏性的(例如在多发性硬化的情况下)，并且在一些情况下(例如糖尿病)，与高死亡率相关(Thomas等人，2010)。

自身免疫疾病的发病机理广泛归因于T和B淋巴细胞不适当地识别自身抗原和引发细胞介导的或体液反应，或两者，从而导致炎性组织和血管损伤的关键作用(Sullivan等人，2010；Shlomchik等人，2001)。