[发明专利]年龄相关的克隆性造血及其相关疾病的预防

说明书

公开了预防高危受试者中的造血病症或恶性肿瘤的方法，该受试者对于剪接因子中的一个或多个突变呈阳性。该方法包括向受试者施用能够抑制剪接体活性的药剂，条件是所述药剂不抑制RBM39活性。

相关申请

本申请要求于2018年10月28日提交的以色列专利申请号262658的优先权利益，所述以色列专利申请的内容整体引入本文作为参考。

序列表声明

与本申请的提交同时提交、于2019年10月28日创建、标题为79291 SequenceListing.txt、包含109千字节的ASCII文件引入本文作为参考。

技术领域和背景技术

在其一些实施方案中，本发明涉及预防携带剪接体机制突变的高危受试者中的白血病，并且更具体地但非排他地涉及通过使用能够抑制剪接体活性的药剂的白血病预防。

急性髓样白血病(AML)和骨髓增生异常综合症(MDS)是迫切需要改善结果的血液恶性肿瘤。伴随携带白血病前期突变(pLM)的白血病前期的造血干细胞和祖细胞(preLHSPC)是AML和MDS中的起源细胞的发现，最近的研究已改变了这些病症的发病机制的理解。preLHSPC在诊断前数年获得白血病相关的突变，并且在转化为明显疾病前数年维持几乎正常的功能。虽然pLM可以在注定发展AML和MDS的个体中发现，但它们也存在于20-30%的健康个体中，其中大多数在其一生中并不发展AML/MDS。没有明显疾病的pLM的存在被称为年龄相关的克隆性造血(ARCH)。

最近研究了ARCH体细胞事件在AML的早期阶段中的作用[Abelson等人，Nature(2018) 559: 400–404 (2018)]。为了理解特异性突变是否可以在诊断前数年预测AML，在AML诊断前平均七年获取外周血(PB)，测序，并且将ARCH事件与年龄匹配的对照中发现的进行比较。虽然鉴定了在AML前病例和对照中最常突变的基因是DNMT3a和TET2突变，但惊讶地发现，剪接体机制突变(SMM)几乎是AML前独有的。几乎每一个携带SMM的个体在50-60岁时都发展AML。相对于对照，SMM在AML前中趋于在更年轻的年龄时发生。明显的MDS/AML中的SMM大多数在特异性“热点”残基处影响SF3B1、SRSF2和U2AF1，其中SRSF2和U2AF1中的突变与明显的MDS/AML中的不良结果有关[Yoshida，K.等人，Nature (2011) 478: 64-69；Papaemmanuil，E.等人，N Engl J Med (2011) 365: 1384-1395；Graubert，T. A.等人，Nat Genet (2012) 44: 53-57]。在白血病前期的设置下，在密码子P95处的SRSF2突变以及在密码子S34和Q157处的U2AF1中的突变占优势地在AML前病例中发现。U2AF1突变的携带者全都发展AML。