[发明专利]治疗骨髓增生性病症的方法

说明书

本公开提供了缓和硫胺素缺乏症的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年9月25日提交的美国临时专利申请第62/736,369号和2018年12月20日提交的美国临时专利申请第62/783,076号的优先权，所述美国临时专利申请据此通过引用整体并入本文。

技术领域

本发明提供了治疗骨髓增生性病症、使其稳定或减轻其严重性或进展的方法。

背景技术

近年来，人们更好地了解了与疾病相关的酶和其他生物分子的结构，这极大地帮助了寻找新的治疗剂。已成为广泛研究的主题的一类重要的酶是蛋白激酶。

蛋白激酶构成了一个大的负责控制细胞内的各种信号转导过程的结构相关酶家族。蛋白激酶由于其结构和催化功能的保守性而被认为是从一个共同祖先基因进化而来的。几乎所有的激酶都含有相似的250-300个氨基酸的催化结构域。激酶可以通过它们施以磷酸化的底物(例如，蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)分类为多个家族。

一般而言，通过实现磷酰基从核苷三磷酸到参与信号传导途径的蛋白质受体的转移，蛋白激酶介导细胞内信号传导。这些磷酸化事件起到可调节或调控靶蛋白生物学功能的分子通/断开关的作用。响应于各种细胞外刺激和其他刺激，这些磷酸化事件最终被触发。这样的刺激的例子包括环境和化学应激信号(例如渗透压休克、热休克、紫外线辐射、细菌内毒素和H₂O₂)、细胞因子(例如白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)和生长因子(例如，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和成纤维细胞生长因子(FGF))。细胞外刺激可影响与细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白质合成控制和细胞周期调控有关的一种或多种细胞反应。

许多疾病与由如上所述的蛋白激酶介导的事件触发的异常细胞反应相关。这些疾病包括但不限于自身免疫性疾病、炎性疾病、骨骼疾病、代谢性疾病、神经系统疾病和神经退行性疾病、癌症、心血管疾病、过敏和哮喘、阿尔茨海默病和激素相关疾病。因此，仍然需要找到可用作治疗剂的蛋白激酶抑制剂。

发明内容

本公开提供了治疗一种或多种骨髓增生性病症、使其稳定或减轻其严重性或进展的方法。在某些实施方案中，提供的方法包括缓和与骨髓增生性病症的治疗相关的一种或多种不良事件。在一些这样的实施方案中，所述一种或多种不良事件是硫胺素缺乏症。

在一些方面，本公开提供了治疗一种或多种骨髓增生性病症、使其稳定或减轻其严重性或进展的方法，所述方法包括向患者施用药学上可接受的组合物，所述组合物包含式I的化合物：

或其药学上可接受的盐或水合物。式I的化合物在本文中也称为“化合物I”。在一些实施方案中，化合物I呈二盐酸盐的形式。化合物I或其药学上可接受的盐也可以以水合物形式存在。在一些这样的实施方案中，化合物I呈二盐酸盐一水合物的形式。因此，在一些实施方案中，所提供的方法包括向有需要的患者施用化合物II：

在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗骨髓增生性病症的方法，所述方法包括

(i)向有需要的患者施用化合物I或其药学上可接受的盐或水合物，(例如，化合物II)；以及

(ii)监测患者的硫胺素水平；

其中如果患者的硫胺素水平低于参考标准，则调整所述硫胺素水平。

在一些实施方案中，如果患者的硫胺素水平比参考标准低约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％或更多，则调整所述硫胺素水平。在一些实施方案中，参考标准是在施用化合物I之前患者的硫胺素基线水平。在一些实施方案中，参考标准是针对全血的约74nM/L至约222nM/L的硫胺素水平。