[发明专利]增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）的方法

说明书

使用疱疹病毒侵入介体(HVEM)激动剂，在受试者中，相对于对针对感染原的疫苗的中和抗体反应，优先增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)抗体反应的方法；以及相关组合物。

政府支持声明

本发明是在美国国立卫生研究院授予的基金号为AI117321的政府支持下完成的。政府在本发明中具有一定的权利。

背景技术

全世界有超过37亿人感染1型单纯疱疹病毒(HSV-1)，约4亿人感染2型 HSV(HSV-2)(Looker等人,2015；Roberts等人,2003)。HSV-1是龈口炎的主要病因，是导致角膜感染性失明和致命的散发性脑炎的主要原因，并且在美国和其他发达国家，HSV-1已成为原发性生殖器疱疹的更常见病因(Roberts等人, 2003)。HSV-2在全世界仍然是生殖器疱疹的主要原因，并且是HIV流行的主要辅助因子(Looker等人,2017)。两种血清型都会在背根神经节(DRG)中潜伏，且亚临床和临床再激活相对频繁，从而导致病毒脱落和传播(Corey和Schiffer， 2013)。

这些流行病学发现强调了对疫苗的需要，以预防原发感染、潜伏和复发，这也可能对HIV流行产生有益的影响。已进入临床试验的HSV疫苗主要是佐剂化亚单位疫苗，其单独或与其他病毒蛋白联合靶向主要包膜糖蛋白D(gD)(Awasthi 和Friedman，2014)。这些疫苗旨在血清反应阴性参与者中引发中和抗体反应，或在HSV血清反应阳性个体中增强这些反应(Stanberry等人，2002；Belshe等人，2012；Awasthi和Friedman，2014)。一种这样的疫苗是以铝(alum)和单磷酰脂质A(MPL)为佐剂的重组gD疫苗(rgD-2/AS04，葛兰素史克)。尽管在主要使用实验室适应性病毒株进行的临床前研究中，所述疫苗可预防HSV-2疾病(但不能防止潜伏建立)，但临床试验结果令人失望。在血清不一致的伴侣之中进行的三期临床试验中，rgD-2/AS04保护双重(HSV-1和HSV-2)血清反应阴性女性，但不保护男性，并且未能保护HSV-1血清反应阳性男性或女性 (Stanberry等人，2002)。在随后的仅接受双重血清反应阴性妇女的现场试验中，观察到对生殖器HSV-1的部分保护，但没有观察到对HSV-2疾病的保护，并且没有针对HSV-1或HSV-2感染的保护(Belshe等人，2012)。

最近的另一种方法是生成缺失gD的单周期HSV-2候选疫苗(ΔgD-2)(参见例如美国专利号9,999,665)。该疫苗可通过高剂量的任一血清型临床分离株完全保护雌性小鼠免受皮肤和阴道攻击，以及保护雄性小鼠免受皮肤攻击，并防止了潜伏的建立(Petro等人，2015；2016；Burn等人，2017)。与rgD-2/AS04不同，ΔgD-2诱导高滴度的抗体反应，该反应微弱中和，但有效活化Fcγ受体(FcγR) 以引发ADCC和抗体依赖性吞噬作用(ADCP)。被动转移研究证实，这些抗体足以保护幼稚小鼠免受致命的HSV攻击(Petro等人，2015；2016；Burn等人， 2017)。此外，以ΔgD-2疫苗对雌性小鼠进行疫苗接种还显示出可通过将ADCC 抗体从母体转移到幼仔来保护其幼仔免受随后的出生后攻击；在雌性小鼠(和人类)中引起主要中和抗体反应的自然亚致死性感染并未为新生儿提供明显的保护(Kao等人JID，出版中)。此外，所述疫苗在HSV血清反应阳性小鼠中具有免疫原性，可增强总抗体反应和ADCC抗体反应，并通过HSV-2的临床分离株提供针对随后的攻击的全面保护(Burn等人，正在准备手稿)。

与对自然感染和其他候选疫苗的中和反应相比，ADCC对ΔgD-2的反应占优势，这表明gD可能起免疫调节作用并使免疫反应偏离ADCC，对此进行了研究。

发明内容

一种方法，所述方法在受试者中优先增强对于针对感染原的疫苗的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)抗体反应，所述方法包括向接受所述疫苗的受试者施用一定量的疱疹病毒侵入介体(HVEM)激动剂、肿瘤坏死因子超家族-14(TNFSF-14)激动剂或其组合，以在所述受试者中有效增强ADCC抗体反应。