[发明专利]治疗和监测颗粒体蛋白前体相关病症的方法

说明书

本公开提供了用于筛选用于治疗PGRN相关病症的化合物或者监测受试者对用于治疗PGRN相关病症的化合物或给药方案的反应的方法和材料。还提供了用于鉴定和治疗患有PGRN相关病症的受试者的方法和材料。

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年10月16日提交的美国临时申请第62/746,293号和2019年8月8日提交的美国临时申请第62/884,492号的优先权，其全部公开内容特此通过引用并入本文用于所有目的。

背景技术

额颞叶痴呆(FTD)是一种进行性神经退行性病症，占所有痴呆患者的5-10％，并且10-20％的患者在65岁之前有痴呆发作(Rademakers等人，Nat Rev Neurol.8(8):423-34,2012)。虽然有几个基因与FTD相关联，但FTD中最频繁突变的基因之一是GRN，其映射到人类染色体17q21并编码富含半胱氨酸的蛋白质颗粒体蛋白前体(也称为上皮蛋白前体(proepithelin)和顶颗粒体蛋白(acrogranin))。GRN中的高渗透性突变于2006年首次被报道为家族性FTD的常染色体显性遗传形式的原因(Baker等人，Nature.442(7105):916-9,2006；Cruts等人，Nature.2006年8月24日；442(7105):920-4；Gass等人，Hum.Mol.Genet.15(20):2988-3001,2006)。最近的估计表明，GRN突变占据具有阳性家族史的FTD患者的5％–20％和散发病例的1％–5％(Rademakers等人，同上)。需要用于评价用于治疗PGRN相关病症的化合物和相关疗法(包括监测患者对这样的治疗的反应)的新方法，以及用于鉴定可从这些病症的治疗中受益的受试者。

发明内容

在一个方面，本公开提供了一种用于评价用于治疗颗粒体蛋白前体(PGRN)相关病症的化合物或者监测受试者对所述化合物、其药物组合物或给药方案的反应的方法，所述方法包括：(a)测量来自患有PGRN相关病症的受试者的测试样品中一种或多种双(单酰基甘油)磷酸酯(BMP)类物质的丰度，其中所述测试样品或受试者已经用所述化合物或其药物组合物处理；(b)比较在(a)中测得的所述一种或多种BMP类物质的丰度与一个或多个参考值之间的差异；以及(c)根据比较确定所述化合物、其药物组合物或给药方案是否提高了一种或多种BMP类物质的水平以治疗PGRN相关病症。

在一些实施方案中，本文提供的方法进一步包括用另一种化合物处理另一测试样品或受试者，以及选择出提高所述一种或多种BMP类物质的水平的候选化合物。

在一些实施方案中，本文提供的方法进一步包括(d)维持或调整向测试样品或者受试者施用所述化合物的量或频率；以及(e)将所述化合物施用于测试样品或受试者。

在一个方面，提供了一种用于鉴定患有PGRN相关病症或处于患PGRN相关病症的风险中的受试者的方法，所述方法包括：(a)测量来自所述受试者的测试样品中一种或多种BMP类物质的丰度；(b)比较在(a)中测得的所述一种或多种BMP类物质的丰度与一个或多个参考值之间的差异；以及(c)根据比较确定受试者是否患有PGRN相关病症。

在一些实施方案中，本文提供的方法进一步包括向所述受试者施用用于提高所述一种或多种BMP类物质的水平以治疗PGRN相关病症的化合物。在一些实施方案中，PGRN相关病症的一种或多种体征或症状中的至少一种在治疗后得到改善。

在一些实施方案中，治疗包括向受试者施用PGRN、其衍生物或其药物组合物。在一些实施方案中，PGRN衍生物含有允许PGRN穿过血脑屏障的化学部分或肽片段。在一些实施方案中，治疗包括向多个受试者或测试样品施用化合物文库。

在一些实施方案中，参考值是在从参考受试者或参考受试者群体获得的参考样品中测得的。在一些实施方案中，参考值是在参考样品中测得的所述一种或多种BMP类物质的丰度。在一些实施方案中，参考样品是与测试样品相同类型的细胞、组织或流体。在一些实施方案中，从不同类型的细胞、组织或流体测得至少两个参考值。

在一些实施方案中，参考样品是健康对照。在一些实施方案中，参考受试者或参考受试者群体未患PGRN相关病症或者不具有PGRN水平降低。在特定的实施方案中，参考受试者或参考受试者群体不具有此种病症的任何体征或症状。