[发明专利]用于减少脂蛋白A形成以及治疗主动脉瓣硬化和主动脉狭窄的组合物和方法

说明书

提供了减少脂蛋白(a)的形成的组合物和方法，从而降低主动脉狭窄或主动脉瓣硬化的风险。提供了能够结合载脂蛋白B₁₀₀或载脂蛋白a的抗体或其抗原结合片段，其有效地阻止脂蛋白(a)的结合和组装，从而降低主动脉瓣狭窄或硬化的风险。

相关申请的交叉引用

本申请包括根据35 U.S.C.§119(e)对2018年7月2日提交的美国临时专利申请第62/693,218号和2018年7月12日提交的美国临时专利申请第62/697,353号的优先权要求，所述美国临时专利申请的整个内容在此通过引用并入。

序列表参考

作为名为“SequenceListing-070017-000029WO00_ST25”的文本文件(于2019年6月17日创建且大小为12,288字节)于2019年7月1日提交的序列表在此通过引入并入。

技术领域

本发明涉及用于减少脂蛋白(a)形成的干预和治疗。

背景技术

本文中的所有出版物均通过引用并入，其程度如同每个单独的出版物或专利申请具体地和单独地被指示为通过引用并入。以下描述包括在理解本发明中可能有用的信息。并不是承认本文提供的任何信息是现有技术或与目前受权利要求书保护的发明有关，也不是承认具体地或隐含地引用的任何出版物是现有技术。

冠状动脉疾病(CAD)是目前发达国家和发展中国家最常见的死亡和发病原因之一。大约20％的全球人群具有升高的Lp(a)，使其成为心血管疾病最普遍的独立遗传风险标志物之一。升高的Lp(a)导致心血管疾病风险以及主动脉瓣硬化(AVS)的加速恶化。主动脉瓣(AV)硬化(AVS)是AV疾病的一种形式，其影响美国估计1/4的65岁以上的人。老龄化人口和无创成像的更广泛使用正在增加AVS的发病率。AVS通常定义为无瓣叶漂移损害或显著跨瓣压力梯度的主动脉瓣叶钙化。其特征在于以钙沉积开始的逐渐进展，最终可能转变为主动脉狭窄(AS)，伴有左心室流出阻塞。

Lp(a)是一种血浆脂蛋白，其含有富含胆固醇的低密度脂蛋白(LDL)样颗粒，所述颗粒具有经由二硫键连接的一分子的载脂蛋白B100(ApoB100)和载脂蛋白(a)(apo(a))，如图1中所描绘。Lp(a)和LDL的结构之间的显著差异是糖蛋白apo(a)的存在，它赋予Lp(a)特征性性质并且在结构上类似于纤溶酶原(纤溶酶即纤维蛋白溶解酶的前体)。这使得Lp(a)结合纤维蛋白以及内皮细胞和单核细胞的膜蛋白质。Lp(a)的主要合成部位是肝细胞，肝细胞也合成ApoB100。在分泌后，Apo(a)然后与血浆LDL组装，通过LDL中的ApoB100与apo(a)中的环状结构域(kringle)IV之间二硫键的形成来形成Lp(a)。单独的载脂蛋白(a)基因型占血液中浓度的90％，因为它决定了apo(a)部分的合成速率以及大小。

由于Lp(a)类似于LDL和纤溶酶原两者，不受理论的约束，因此假设它可充当动脉粥样硬化和血栓形成之间的连接物。Lp(a)在纤维蛋白和细胞膜表面上的积聚以及纤溶酶生成的抑制有利于纤维蛋白和胆固醇在血管损伤部位的沉积。在从血浆转移至动脉内膜中后，Lp(a)比LDL保留得多得多，因为它通过apo(a)以及载脂蛋白B组分结合细胞外基质，从而导致动脉粥样硬化斑块。

Lp(a)是用于动脉粥样硬化和心血管疾病的独立遗传风险标志物，因为它与诸如胆固醇、LDL、HDL、甘油三酯或C反应蛋白(CRP)的其他心脏风险因素无关。影响血液中Lp(a)水平的因素很少。其血液水平经由载脂蛋白(a)基因(LPA)的变异以遗传方式确定。已基于载脂蛋白(a)的大小观察到Lp(a)的34种不同异形体，并且血浆Lp(a)的大于90％的个体间变异归因于载脂蛋白(a)基因，而70％与载脂蛋白(a)异形体的大小有关。Lp(a)水平在两岁时达到。给定个体中Lp(a)水平随时间的高度一致性指示Lp(a)与生活方式改变或任何已确定的心脏风险因素均无显著相关性。