[发明专利]生物人工血管胰腺

说明书

本发明提供了用于治疗受试者中糖尿病的组合物、系统和方法。本发明的组合物包括脱细胞血管移植物、具有可调刚性的生物相容性水凝胶套和多个细胞，例如胰岛细胞。

相关申请的交叉引用

本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求于2018年6月21日提交的美国临时专利申请号62/688,141的优先权的权益，其内容通过引用以整体并入本文。

关于联邦政府资助的研究或开发的声明

本发明是在美国国立卫生研究院(NIH)授予的HL127386的政府支持下完成的。政府拥有本发明的某些权利。

背景技术

胰岛细胞移植可以恢复对血糖水平的内分泌控制，和为患者提供改善的血糖控制，以避免I型糖尿病的令人衰弱的副作用。目前，唯一在临床上利用的胰岛疗法是埃德蒙顿方案，该方案涉及从供体胰腺中分离胰岛并将其注射入受体的门静脉中(Shapiro等人，NEJM 2006，355：1318-1330；Jin和Kim，Korean J of Int Med，32：62-66)。然后胰岛驻留在肝脏的血管结构中，在那里它们可以感测葡萄糖水平并相应地分泌胰岛素(Korsgren等人，Diabetologia 2008，51：227-32；Shapiro等人，Nat Rev Endocrinol 2017，13：268-277)。不幸的是，因为许多移植的胰岛由于没有得到足够的氧合和营养物而移植失败，因此不能保证胰岛移植成功(Bruni等，Diabetes，Metabolic Syndrome and Obesity：Targets andTherapy 2014，7：211-223；Narang等人，Pharm Res 2004，21：15-25；Pepper等人，WorldJournal of Transplantation 2013，3：48-53)。因此，对于单个受体，通常需要多个供体胰腺，这增加了用于移植的器官可用性的成本。

正在开发的其他胰岛递送疗法，例如胰岛微囊化以保护免受受体免疫反应，其同样遭受与皮下或腹膜内移植后胰岛缺氧和营养物转移不足相关的问题(Pepper等人，Clinical and Developmental Immunology 2013，2013：13；Barkai等人，World Journalof Transplantation 2016，6：69-90；Qi等人，Biomaterials 2010，31：4026-4031；Coronel和Stabler，Curr Opin Biotechnol 2013，24：900-8)。由于这些原因，尽管在该领域进行了三十到四十年的研究，但移植的胰岛的免疫分离尚未进展到临床实施。

发明内容

本发明提供了组合物，其包括脱细胞血管移植物、具有可调刚性的生物相容性水凝胶套(hydrogel encasement)和多个细胞。在一些实施方式中，脱细胞血管移植物包括脱细胞动脉移植物。在一些实施方式中，脱细胞血管移植物包括脱细胞静脉移植物。在一些实施方式中，脱细胞血管移植物包括工程化的血管移植物。在一些实施方式中，水凝胶套包括纤维蛋白、纤维蛋白原、凝血酶、胶原、弹性蛋白、明胶、脱乙酰壳多糖、藻酸盐、层粘连蛋白、透明质酸素(hyaluronans)、丝、聚乙二醇、分离的细胞外基质水凝胶或其组合。在一些实施方式中，多个细胞是胰岛细胞。在一些实施方式中，多个细胞接种在水凝胶套内。在一些实施方式中，多个细胞接种在水凝胶套的表面上。在一些实施方式中，胰岛细胞是选自牛、猪、鼠科动物(murine)、家鼠(rattus)、马和人胰岛细胞的哺乳动物胰岛细胞。

本发明也提供了培养系统，其包括具有可调刚性的生物相容性基底，其中所述生物相容性基底包括脱细胞血管移植物；和水凝胶套。在一些实施方式中，水凝胶套包括多个细胞。在一些实施方式中，多个细胞包括胰岛细胞。在一些实施方式中，多个胰岛细胞是选自牛、猪、鼠科动物、家鼠、马和人胰岛细胞的哺乳动物细胞。在一些实施方式中，水凝胶套包括纤维蛋白、纤维蛋白原、凝血酶或其组合。