[发明专利]氘代RUC-4

说明书

本申请提供了氘代RUC‑4化合物以及相关的组合物和治疗方法。

发明背景

许多小分子药物的吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)性能差，限制了它们在某些适应症中的使用或阻止其使用。不良的ADME特性也是候选药物在临床试验中失败的常见原因。在某些情况下，可以采用制剂技术和前药策略来改善ADME特性。然而，这些方法通常无法解决潜在的ADME问题。这样的问题之一是代谢迅速，其导致许多药物从身体中迅速地清除，否则这些药物在治疗疾病方面将非常有效。快速药物清除的一种解决方案是频繁或高剂量以达到足够高的血浆药物水平。然而，这种方法可能会带来许多潜在的治疗问题，例如患者对给药方案的依从性差，随着剂量增加而变得更加严重的副作用以及治疗成本的增加。快速代谢的药物也可能使患者暴露于不良的有毒或反应性代谢产物。

影响许多小分子药物的另一个不利的ADME结果是有毒或生物反应性代谢产物的形成。由于暴露于此类代谢产物，接受该药物的患者可能会出现毒性，或者此类药物的安全剂量可能受到限制，从而使患者接受次优量的活性剂。在某些情况下，改变给药间隔或配制方法可以帮助减少临床不良反应，但是这种不良代谢产物的形成通常是该化合物代谢所固有的。

改善药物的ADME特性的潜在诱人策略是氘代(即用氘代替一个或多个氢原子)。氘是氢的安全、稳定的非放射性同位素。与氢相比，氘与碳形成更强的键。在某些情况下，氘赋予的更高的键强度可以对药物的ADME特性产生积极影响，从而具有改善药物功效、安全性和/或耐受性的潜力。同时，由于氘的大小和形状与氢基本相同，所以与仅含氢的原始化学实体相比，用氘代替氢不会影响药物的生化效力和选择性。

在过去的35年中，已经报道了极少数批准的药物中氘替代对代谢率的影响(参见例如Blake,M.I.等人,J.Pharm.Sci.,1975,64：367-91；Foster,A.B.,Adv.Drug.Res.1985,14：1-40；Kushner,D.J.等人,Can.J.Physiol.Pharmacol.1999,79-88；Fisher,M.B.等人,Curr.Opin.Drug Discov.Devel.,2006,9：101-09)。结果是可变的且不可预测的。对于某些化合物，氘导致体内代谢清除率降低。对于其他化合物，代谢没有变化。还有一些化合物显示代谢清除率增加。氘效应的可变性也导致专家们质疑或否认氘修饰作为抑制不良代谢的可行药物设计策略。

即使将氘原子掺入已知的代谢位点，氘修饰对药物代谢特性的影响也是不可预测的。只有通过实际制备并测试氘代药物，才能确定代谢速率与其未氘代药物的代谢速率是否不同以及如何不同。参见例如Fukuto等人(J.Med.Chem.1991,34,2871-76)。许多药物都有可能代谢的多个位点。对于每种药物而言，需要氘取代的位点和观察到对代谢有影响(如果有的话)的所需氘化程度对于每种药物而言都会有所不同。

RUC-4(也称为2-氨基-N-(5-(5-氧代-7-(哌嗪-1-基)-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基)吡啶-3-基)乙酰胺)是血小板整联蛋白αIIbβ3(人类血小板表面的受体)的抑制剂，其可用于治疗和预防与血小板粘附和聚集异常以及动脉血栓形成相关的疾病或病症。在美国专利号9,303,044中公开了制备和使用RUC-4的方法，该专利通过引用整体并入本文。与血小板粘附和聚集异常以及动脉血栓形成相关的疾病或病症包括例如中风、冠状动脉病/心肌梗死、脑血管疾病、外周血管疾病、稳定和不稳定型心绞痛、短暂性脑缺血发作、胎盘功能不全、外科手术(例如，主动脉冠状动脉分流术、血管成形术和支架放置以及心脏瓣膜置换术)后不必要的血栓形成、心房颤动或涉及炎症(特别是过敏性炎症(例如哮喘)和动脉粥样硬化性损伤部位的炎症)的疾病引起的血栓性疾病。

尽管RUC-4具有有益特性，但仍需要改善RUC-4的ADME特性，并且在治疗可用αIIbβ3抑制剂治疗的疾病中取得进一步进展。

发明概述

在一个方面中，本文提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐：