[发明专利]用于治疗结外NK/T细胞淋巴瘤的喹啉衍生物

说明书

提供一种用于治疗结外NK/T细胞淋巴瘤的喹啉衍生物。所提供的化合物I或其药学上可接受的盐，可用于治疗门冬酰胺耐药的结外NK/T细胞淋巴瘤患者，尤其对于门冬酰胺耐药的、复发或难治性结外NK/T细胞淋巴瘤患者，疗效评估结果表明其症状得到缓解，其生存期得到延长。

技术领域

本发明属于医药领域，具体而言，本发明涉及喹啉衍生物在治疗结外NK/T细胞淋巴瘤中的用途。

背景技术

淋巴瘤是血液系统恶性肿瘤，是发病率增长最快的恶性肿瘤之一。淋巴瘤是分类变化最快更新最多的肿瘤，包括霍奇金淋巴瘤(HL)与非霍奇金淋巴瘤(NHL)，其中非霍奇金淋巴瘤的种类更为繁多。在我国，非霍奇金淋巴瘤的发病率明显高于霍奇金淋巴瘤。

结外NK/T细胞淋巴瘤(extranodal NK/T-cell lymphoma，NK/TCL)属于非霍奇金淋巴瘤，其特征为由NK或细胞毒性T细胞表型的恶性细胞所致的血管中心性和血管破坏性浸润，常累及鼻腔。NK/TCL是与EB病毒感染密切相关的一种罕见的高侵袭性淋巴瘤。我国发病率占世界首位。晚期患者接受传统化疗治疗5年生存率为9％。国内最新的回顾性研究结果显示晚期患者的5年生存率仅20％左右，预后极差。近年来出现的以左旋门冬酰胺酶为基础化疗方案，效显著提高。基于左旋门冬酰胺酶或培门冬酶的化疗对NK/TCL患者是治疗反应率和生存率均有明显改善，含有大剂量甲氨喋呤、依托泊苷、地塞米松、异环磷酰胺和左旋门冬酰胺酶的联合化疗方案使得约40-60％的晚期或者复发/难治患者获得完全缓解(CR)，1年生存率达到45％以上。但是现有治疗方式下，复发的NK/TCL预后极差，复发患者即使接受再次治疗中位无进展生存期(PFS)仅4.1个月，中位总生存期(OS)为6.4个月。疾病复发后一旦对门冬酰胺酶耐药，再次进展(耐药)后的中位生存时间仅2.3个月。对门冬酰胺酶耐药的患者目前无已知有效治疗方法，对门冬酰胺酶耐药的患者目前无已知有效治疗方法，因此亟需寻求新的治疗。

发明内容

第一方面，本发明提供了一种治疗结外NK/T细胞淋巴瘤的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐。

化合物I的化学名为1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺，其具有如下的结构式：

本发明还提供了一种治疗化疗药物和/或靶向药物治疗失败的结外NK/T细胞淋巴瘤的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐。在一些典型的实施方案中，所述的化疗药物包括但不限于门冬酰胺酶类抗肿瘤药物、抗叶酸类抗肿瘤药物、鬼臼类抗癌药物、甾体激素类药物、烷化剂类抗肿瘤药物的一种或多种。在一些典型的实施方案中，所述的化疗药物包括但不限于左旋门冬酰胺酶、培门冬酶、甲氨喋呤、依托泊苷、地塞米松、异环磷酰胺、吉西他滨、奥沙利铂、阿糖胞苷、卡培他滨、多西紫杉醇、硼替佐米、信迪利单抗、阿帕替尼、来那度胺、强的松的一种或多种。在一些典型的实施方案中，所述的门冬酰胺酶类抗肿瘤药物包括但不限于左旋门冬酰胺酶、培门冬酶的一种或多种。在一些更为典型的实施方案中，所述化疗药物和/或靶向药物治疗失败的结外NK/T细胞淋巴瘤为门冬酰胺耐药的结外NK/T细胞淋巴瘤。在一些更为典型的实施方案中，所述化疗药物和/或靶向药物治疗失败的结外NK/T细胞淋巴瘤为门冬酰胺耐药的临床IV期结外NK/T细胞淋巴瘤。

在一些实施案例中，所述的结外NK/T细胞淋巴瘤为难治性结外NK/T细胞淋巴瘤。在一些实施案例中，所述的结外NK/T细胞淋巴瘤为复发性结外NK/T细胞淋巴瘤。在一些实施案例中，所述的结外NK/T细胞淋巴瘤为复发和/或难治的结外NK/T细胞淋巴瘤。在一些实施案例中，所述的结外NK/T细胞淋巴瘤为放射治疗失败后复发的结外NK/T细胞淋巴瘤。

化合物I可以以它的游离碱形式给药，也可以以其盐、水合物和前药的形式给药，该前药在体内转换成化合物I的游离碱形式。例如，化合物I的药学上可接受的盐在本发明的范围内，可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生所述盐。