[发明专利]用多克隆抗TNFα抗体治疗直肠炎的疗法

说明书

本发明涉及一种用于治疗直肠炎的抗体组合物，其中所述抗体组合物包含与人肿瘤坏死因子α(TNFα)结合的完整血源性多克隆抗体。本发明还涉及使用/包括其的相关用途、方法、固体组合物和液体组合物。

本发明涉及适用于治疗直肠炎的抗体治疗剂。

肿瘤坏死因子α(TNFα)是介导全身性炎症的主要细胞因子，与包括直肠炎在内的多种疾病和病症有关。

当前的抗体治疗剂依赖于针对TNFα的单克隆抗体的全身性给药。为了避免在患者中诱导体液免疫应答，通常将此类单克隆抗体嵌合或人源化。由于存在引发此应答的风险，已经避免了使用动物源性多克隆抗体。目前广泛使用的三种单克隆抗体是嵌合鼠英夫利昔单抗和完全人源化的阿达木单抗和依那西普。英夫利昔单抗为静脉内输注，而阿达木单抗和依那西普为皮下注射。

抗体的全身使用与输注反应有关，并且由于静脉内输注通常需要在医院短暂停留，因此这种治疗对于门诊病人是不方便的。另外，全身给药的单抗(分子量约150,000Da)从血液传递到组织液，然后到达直肠/肛门发炎内膜的效率也值得怀疑。此外，由于TNFα是一种细胞因子，在系统地保护患者免受感染方面起着重要的促炎作用，因此长期全身给药抗TNFα抗体会增加严重副作用的发生率，包括重新激活结核病、机会性感染、脱髓鞘疾病和长期淋巴瘤风险。

直肠炎是肛门和直肠内膜的炎症。直肠炎的症状可能多种多样，包括持续排便、腹泻、排便无力、排便时痉挛和抽筋、直肠和肛门区域疼痛和刺激(包括排便时疼痛)、出血和分泌物。直肠炎的病因多种多样。例如，在某些情况下，直肠炎可能是特发性的，而在另一些情况下，它可能是由于接受化疗或放疗(放射性直肠炎)、性传播感染(如疱疹性直肠炎)或腹腔疾病引起的。

当前用于直肠炎的疗法包括经口服用的口服抗炎药、栓剂或灌肠剂，例如美沙拉嗪(Asacol)或皮质类固醇(例如泼尼松或布地奈德)。在严重的情况下，可以通过手术治疗直肠炎。

常规的直肠炎疗法并不针对潜在的病理学。因此，与仅提供症状缓解相反，需要靶向直肠炎机制的治疗剂。

本发明解决了上述问题中的至少一个问题。

本发明人惊奇地发现，与TNFα结合的本发明的完整的血源性抗体构成了对直肠炎的改良治疗剂。

当与常规制造的抗体(例如乳源性抗体)相比时，根据本发明的源自血液的多克隆TNFα抗体令人惊讶地表现出改善的功效和改善的特异性效价(specific titres)。这样的优点是本发明的抗体在能够用于治疗目的之前需要非常少的进一步处理(例如亲和纯化)，从而降低了与所述抗体的生产相关的成本(例如，与其他来源的单克隆抗体甚至多克隆抗体相比)。因此，在优选的实施方案中，未对本发明的多克隆抗体或包含本发明的多克隆抗体的组合物进行广泛的纯化，更优选地，未对本发明的多克隆抗体或包含本发明的多克隆抗体的组合物进行亲和纯化(使用TNFα，例如人TNFα)。

另外，当与全身给予的常规抗体(例如单克隆抗体)相比时，当本发明的多克隆抗体经直肠给药于受试者时，不会引起或大大减少副作用(例如体液免疫应答副作用)。因此，与全身给药的抗体组合物不同，本发明的组合物适合于延长的治疗用途。

作为进一步的优点，所述多克隆抗体的生产比常规单克隆抗体便宜得多。因此，本发明提供了可扩展的和/或有成本效益的治疗剂。

一方面，本发明提供了用于治疗直肠炎的抗体组合物，其中所述抗体组合物包含与人肿瘤坏死因子α(TNFα)结合的完整的血源性多克隆抗体。

在另一方面，提供了抗体在制备用于治疗直肠炎的药物中的用途，其中所述抗体是与人肿瘤坏死因子α(TNFα)结合的完整血源性多克隆抗体。

在相关方面，本发明提供了一种治疗直肠炎的方法，该方法包括向受试者给予抗体组合物，其中所述抗体组合物包含与人肿瘤坏死因子α(TNFα)结合的完整血源性多克隆抗体。