[发明专利]心脏安全的抗糖尿病疗法

说明书

本发明涉及心脏安全的抗糖尿病疗法。

技术领域

本发明涉及一种特定DPP-4抑制剂，优选任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，用于糖尿病(优选2型糖尿病)患者(尤其早期2型糖尿病患者)的心血管安全的抗糖尿病治疗(尤其长期治疗)，所述患者包括心血管风险增加或已确立并发症的(人类)患者。

背景技术

心血管疾病(CVD)是2型糖尿病(T2DM)公认的并发症，并且临床上需要降糖疗法，所述疗法不会进一步增加该群体的CV风险。

患有2型糖尿病的人的心血管疾病风险增加，并且尽管治疗选择最近有所进展，但心血管疾病仍然是该群体死亡的主要原因。

尚不清楚在长期心血管(CV)作用方面如何比较特定药剂，因为只有少数的长期头对头试验比较了不同糖尿病药物对CV结局或CV替代物的作用，并且大多数的持续时间相对较短，统计检力不足。

此外，尽管自2007年以来，美国食品药品监督管理局(FDA)要求使用新的降糖药剂来证明监管批准之前或之后的CV安全性，但大多数这些CV结局试验都是在安慰剂对照的环境下进行的，没有有效比较者。因此，它们不允许对比较有效性进行评估。

当前的实践指南建议将二甲双胍作为治疗T2DM个体的一线疗法，并且如果在二甲双胍开始后3个月内未实现血糖控制，则提供多种治疗选择作为二线疗法。磺酰脲(SU)和DPP-4抑制剂都是可能的二线选择(或者在二甲双胍不合适或不合格的情况下为可能的一线选择)。SU是最早可用的口服降糖药物，并且自20世纪50年代后期以来一直在临床上使用。SU在临床实践中的低成本和熟悉度是其继续用作T2DM的一线或附加疗法的可能潜在因素。然而，广泛使用的磺酰脲的心血管安全性仍不确定。

格列美脲是第二代磺酰脲，其与其他SU相比具有某些益处，并经常被推荐作为优选的二线疗法。

将格列美脲与其他一线或二线治疗(诸如DPP-4抑制剂，特别是利拉列汀)用于T2DM的比较将有极大的意义，并且与当前的临床实践相关。

因此，目的在于研究在CV风险升高或高并接受常规护理的2型糖尿病(T2DM)患者中，与格列美脲(1至4mg)相比，使用利格列汀(5mg)治疗对心血管(CV)发病率和死亡率的长期影响，以及证明利格列汀相比于格列美脲在此类患者中的心血管安全性。

报告了三种已批准在欧盟临床使用的DPP-4抑制剂的心血管结局试验(CVOT)：沙格列汀、阿格列汀和西他列汀，各自与安慰剂相比。在整个类别中，动脉粥样硬化性CV结局的安全性得到了统一证明，所有三种药剂对主要不良CV事件(MACE)结局均具有中性作用。然而，所述类别对心力衰竭风险的安全性尚不确定，在沙格列汀的情况下显著增加27％，这增加了对一些刺激胰岛素信号传导的抗糖尿病药剂可能增加心力衰竭风险的担忧。已经提出的非胰岛素相关的机制会另外促进在一些DPP-4抑制剂的情况下的心力衰竭风险。

此外，长期肾功能对DPP-4抑制剂的治疗具有特定的临床意义，除经肾脏排泄的利拉列汀(因肾功能下降而需要调整剂量)外；然而，迄今为止，DPP-4抑制剂CVOT的新兴肾脏证据尚不完全，并且在整个类别中不一致。使用沙格列汀、阿格列汀和西他列汀的先前CVOT的局限性在于，研究群组中只有少数患者在基线时肾功能降低(估计肾小球滤过率(eGFR)60ml/min/1.73m2)。甚至更少的患者肾功能严重降低(eGFR30ml/min/1.73m2)或患有大量蛋白尿。确实，尽管估计有约50％的T2D患者受到CKD的影响，但先前没有CVOT被设计为包括该群体，并且在一些情况下，肾功能降低的患者被主动排除在外。因此，尽管CKD是T2D的最普遍合并症之一，但关于DPP-4抑制剂在这一重要但研究不足并且具有临床挑战性、有肾负担且心肾风险高的患者群体中的长期临床安全性概况只有很少的可用信息。