[发明专利]使用溶瘤病毒的治疗

权利要求书

1.一种溶瘤病毒，其用于治疗或预防以下疾病的方法：皮肤鳞状细胞癌(CSCC)、肾细胞癌(RCC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、三阴性乳腺癌(TNBC)、小细胞肺癌(SCLC)、晚期复发性头颈癌、头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)、鼻咽癌(NPC)、肝细胞癌(HCC)、肛门癌、结肠直肠癌(CRC)、基底细胞癌(BCC)、梅克尔细胞癌、阑尾癌、皮肤肉瘤、术后复发性黑色素瘤、晚期或转移性尿路上皮癌、肝转移、高微卫星不稳定性癌(MSI-H)、混合性晚期实体瘤、病毒引起的癌症、局部区域性晚期癌症、儿科癌症、没有或有极少先前存在的抗癌免疫力的患者的癌症、进行一线治疗的癌症、先前接受过治疗的患者的癌症、未接受过检查点阻断治疗的患者的癌症和/或已接受过检查点阻断治疗的患者的癌症，其中：

(a)所述溶瘤病毒是临床分离株或衍生自临床分离株，所述临床分离株是通过下述选择的：比较相同病毒物种的一组三株或更多株临床分离株在体外杀死两种或更多种肿瘤细胞系的肿瘤细胞的能力，并选择一株临床分离株，所述临床分离株能够比所述组中的一株或多株其余临床分离株更快地和/或以更低的剂量在体外杀死两种或更多种肿瘤细胞系的细胞；

(b)所述溶瘤病毒包含：(i)促融合蛋白编码基因；和(ii)免疫刺激分子或免疫刺激分子编码基因；

(c)所述溶瘤病毒包含：(i)GM-CSF编码基因；和(ii)免疫共刺激途径激活分子或免疫共刺激途径激活分子编码基因；和/或

(d)所述溶瘤病毒包含编码CTLA-4抑制剂的基因。

2.根据权利要求1所述的病毒，其是经修饰的临床分离株。

3.根据权利要求1或2所述的病毒，其中所述组包含5株或更多株不同的临床分离株。

4.根据前述权利要求中任一项所述的病毒，其中所述肿瘤细胞系是选自以下的人肿瘤细胞系：U87MG(神经胶质瘤)、HT29(结肠直肠癌)、LNCaP(前列腺癌)、MDA-MB-231(乳腺癌)、SK-MEL-28(黑色素瘤)、Fadu(鳞状细胞癌)、MCF7(乳腺癌)、A549(肺癌)、MIAPACA-2(胰腺癌)、CAPAN-1(胰腺癌)和HT1080(纤维肉瘤)。

5.根据前述权利要求中任一项所述的病毒，其包含：

(a)一种或多种免疫刺激分子或一种或多种免疫刺激分子编码基因；和/或

(b)一种或多种促融合蛋白编码基因。

6.根据前述权利要求中任一项所述的病毒，其中：

(a)所述促融合蛋白选自：水泡性口炎病毒(VSV)G蛋白，合胞蛋白-1，合胞蛋白-2，猿猴病毒5(SV5)F-蛋白，麻疹病毒(MV)H-蛋白，MV F-蛋白，呼吸道合胞体病毒(RSV)F-蛋白以及来自长臂猿白血病病毒(GALV)、鼠白血病病毒(MLV)、Mason-Pfizer猴病毒(MPMV)或马传染性贫血病毒(EIAV)的糖蛋白，其中缺失R肽；

(b)所述免疫刺激分子是：GM-CSF，IL-2，IL-12，IL-15，IL-18，IL-21，IL-24，I型干扰素，干扰素γ，III型干扰素，TNFα，TGFβ的拮抗剂，免疫检查点拮抗剂或免疫增强途径的激动剂，例如CD40、ICOS、GITR、4-1-BB、OX40或flt3的激动剂；和/或

(c)所述免疫共刺激途径激活分子编码基因编码CD40、ICOS、GITR、4-1-BB、OX40或flt3的激动剂，例如CD40配体(CD40L)、ICOS配体、GITR配体、4-1-BB配体、OX40配体、TL1A、CD30配体、CD27或flt3配体或这些中任一种的修饰形式。

7.根据前述权利要求中任一项所述的病毒，其中所述CTLA-4抑制剂是抗CTLA-4抗体或其抗原结合片段。

8.根据权利要求7所述的溶瘤病毒，其中所述片段包含scFv。

9.根据权利要求7或8所述的病毒，其中所述片段是与一个或多个IgG1恒定区连接的scFv分子。