[发明专利]新的盐和晶体

说明书

本公开内容提供了1‑(4‑氟‑苯基)‑4‑((6bR,10aS)‑3‑甲基‑2,3,6b,9,10,10a‑六氢‑1H,7H‑吡啶并[3′,4′:4,5]吡咯并[1,2,3‑de]喹喔啉‑8‑基)‑丁烷‑1‑酮的新的稳定的药学上可接受的双甲苯磺酸盐形式以及制备和使用它们的方法、和包含它们的药物组合物。

相关申请的交叉引用

本申请是国际申请，其要求了于2018年6月6日提交的美国临时申请62/681,534的权益和优先权，通过引用将其内容整体合并入本文。

领域

本公开内容涉及取代的杂环稠合的γ-咔啉的某些盐和晶型、其制备、其药物组合物和其用途，例如在治疗牵涉5-HT_2A受体、血清素转运蛋白(SERT)和/或多巴胺D₁/D₂受体信号传导途径的或者由5-HT_2A、血清素转运蛋白(SERT)和/或多巴胺D₁/D₂受体信号传导途径介导的疾病或异常状况中的用途。

背景

1-(4-氟苯基)-4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H,7H-吡啶并[3′,4′:4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)-丁烷-1-酮(有时称为4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8(7H)-基)-1-(4-氟苯基)-1-丁酮，也称为卢美哌隆(Lumateperone)或称为ITI-007)具有如下结构：

ITI-007是有效的5-HT_2A受体配体(K_i＝0.5nM)，对多巴胺(DA)D2受体(K_i＝32nM)和血清素转运蛋白(SERT)(K_i＝62nM)具有强亲和力，但与抗精神病药物(例如H1组胺能、5-HT_2C和毒蕈碱性)的认知和代谢副作用相关的受体的结合可以忽略不计。ITI-007对多巴胺D1受体也有活性(Ki＝52nM)，并且发现ITI-007通过这种相互作用间接地导致大脑中、特别是内侧前额叶皮层(medial prefrontal cortex,mPFC)中的NMDA和AMPA信号传导增强。ITI-007目前正在进行临床试验，例如用于治疗精神分裂症、抑郁和其它心理学障碍。尽管ITI-007是一种有前景的药物，但其生产和配制仍面临挑战。游离碱形式的ITI-007是油性、粘性固体，水溶性差。已证明制备该化合物的盐异常困难。在美国专利7,183,282中公开了ITI-007的盐酸盐形式，但是这种特定的盐形式具有吸湿性并且显示出差的稳定性。其通过从乙醚中沉淀得到。最后鉴定了ITI-007的甲苯磺酸加成盐(甲苯磺酸盐)，并且在WO 2009/114181和US 2011/0112105(美国专利8,648,077)中描述。

需要ITI-007的供替代选择的稳定的且药学上可接受的盐和多晶型物。

发明概述

在寻找ITI-007的新的盐和多晶型物的努力中，进行了广泛的盐筛选。尽管游离碱在多种有机溶剂中具有良好的溶解性，但ITI-007不易与其它常见的药学上可接受的酸形成盐。最初，如WO 2009/114181和US 2011/0112105中所述制备了甲苯磺酸加成盐(甲苯磺酸盐)，但是未发现其它稳定的盐。最后，进行了主要的盐筛选，其中在不同的溶剂系统中并且在不同的条件下研究了游离碱化合物，然后在不同的条件下并且使用不同的溶剂、助溶剂和抗溶剂系统、使用选择的100多种酸进行了系统性筛选，以鉴定新的可能的盐形式。经过广泛的筛选和实验后，发现了新的双甲苯磺酸盐多晶型物。这种新的双甲苯磺酸盐形式是结晶性的且稳定的。