[发明专利]治疗与缺氧相关的组织损伤的给药方案

说明书

本文描述了用于治疗受试者中与缺氧相关的组织损伤的方法。更具体的说，所述方法涉及根据特定的给药方案治疗手术程序过程中受试者中的与缺氧相关的组织损伤。特别是，所述方法涉及一种给药方案，所述方案包括在手术程序中向受试者给药，其中在手术程序过程中形成最初的手术切口后的约120分钟内将第一剂施用于受试者。

相关申请的交叉参考

本申请要求2018年7月3日提交的美国专利申请No.16/027,080的优先权，其所有内容按引用并入本文中。

技术领域

本发明涉及受试者中与缺氧相关的组织损伤的治疗。更具体地，所述方法涉及根据特定的给药方案在手术程序过程中治疗受试者中的与缺氧相关的组织损伤。具体地，该方法涉及一种给药方案，其包括在手术程序过程中对受试者进行给药，其中在该手术程序过程中进行的最初手术切口后约120分钟内向患者施用第一剂，并任选地在最初切口后对受试者进行一次或多次给药和/或刚好在所有手术切口闭合之前对受试者再次给药。

背景技术

术后粘连是术后疼痛和其它手术并发症的重要原因。氧化应激和缺氧在粘连形成中起着重要作用。缺氧触发一系列反应，其最终导致粘连形成。粘连的发展是一个多步骤过程，包括巨噬细胞驱动的炎症反应、纤维状渗出物的形成、成纤维细胞(这些成纤维细胞被激活以形成肌成纤维细胞)的募集、过量的胶原纤维沉积和随后的血管形成。这些过程发生在低氧环境(缺氧)中，其决定性地调节炎症和愈合。在分子水平上，对缺氧的反应是由缺氧诱导因子(HIF)调控的，该因子由氧依赖性α亚基(HIF-1α，HIF-2α)和氧非依赖性β亚基组成。HIF-α亚基是组成型表达的，并在常氧下迅速降解。然而，在缺氧状态下，HIF-1α和HIF-2α被稳定并形成活性转录复合物。该复合物与许多下游靶基因的启动子区域中的缺氧反应元件(HRE)结合，这共同启动了对缺氧的适应性反应。

在常氧条件下，葡萄糖在胞内分解代谢形成丙酮酸，其通过柠檬酸循环(TCA循环)进一步代谢产生三磷酸腺苷(ATP)。相反，在低氧条件下，进入TCA循环的丙酮酸量减少，并且丙酮酸转化为乳酸。缺氧诱导因子(HIF)激活厌氧糖酵解，其通过改变糖酵解酶将新陈代谢转变为厌氧糖酵解。HIF抑制丙酮酸脱氢酶(其将丙酮酸转化为乙酰辅酶A)，并刺激乳酸脱氢酶(LDH)(其将丙酮酸转化为乳酸)；因此导致乳酸产量增加。乳酸可能通过刺激粘连形成中涉及的其它因子(如VEGF和胶原蛋白)对粘连形成是至关重要的。

美国专利No.9,011,883描述了用于治疗或减少患者腹膜粘连的方法，包括在影响患者腹膜的手术程序过程中或之后施用有效量的L-谷氨酰胺或包含丙氨酰-谷氨酰胺的二肽。

最近，报道了在小鼠模型中，用HIF-1α抑制剂(20mg/kg)单次术中灌洗减少了粘连形成。Strowitzki等，“Pharmacological HIF-inhibition attenuates postoperativeadhesion formation,”Sci.Rep.7(1):13151(2017)。在细胞水平上证实了体内结果，其中在用微摩尔剂量的HIF-1α抑制剂处理时，在体外的正常鼠腹膜成纤维细胞中减弱了几种炎症生物标志物的低氧上调，包括HIF-1α和TGF-β。

在本领域中需要用于治疗和预防粘连，尤其是与缺氧相关的组织损伤的化合物和方法。

发明内容

本文描述了用于治疗受试者中与缺氧相关的组织损伤的方法。在某些实施方案中，所述组织损伤是手术程序过程的结果。

在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗或预防正接受手术程序过程的受试者中的组织粘连的方法，所述方法包括在手术程序过程中向受治疗者施用治疗有效量的谷氨酰胺源，局部施用于面临粘连形成的组织，其中第一剂谷氨酰胺源在手术程序过程中的最初手术切口后约120分钟内施用。