[发明专利]OGA抑制剂化合物

说明书

本发明涉及O‑GlcNAc水解酶(OGA)抑制剂。本发明还涉及包含此类化合物的药物组合物、用于制备此类化合物和组合物的方法、以及此类化合物和组合物用于预防和治疗其中OGA的抑制是有益的障碍的用途，这些障碍是例如tau病变，特别是阿尔茨海默氏病或进行性核上性麻痹；和伴有tau病理学的神经退行性疾病，特别是由C90RF72突变引起的肌萎缩侧索硬化或额颞叶痴呆。

技术领域

本发明涉及具有式(I)所示结构的O-GlcNAc水解酶(OGA)抑制剂

其中这些基团是如在说明书中所定义的。本发明还涉及包含此类化合物的药物组合物、用于制备此类化合物和组合物的方法、以及此类化合物和组合物用于预防和治疗其中OGA的抑制是有益的障碍的用途，这些障碍是例如tau病变，特别是阿尔茨海默氏病或进行性核上性麻痹；和伴有tau病理学的神经退行性疾病，特别是由C9ORF72突变引起的肌萎缩侧索硬化或额颞叶痴呆。

背景技术

O-GlcN酰化是蛋白质的可逆修饰，其中N-乙酰基-D-葡糖胺残基被转移至丝氨酸残基和苏氨酸残基的羟基基团，产生O-GlcN酰化蛋白。已经在真核生物的胞质溶胶和细胞核中鉴定了超过1000种这样的靶蛋白。该修饰被认为调节大范围的细胞过程，包括转录、细胞骨架过程、细胞周期、蛋白酶体降解和受体信号传导。

O-GlcNAc转移酶(OGT)和O-GlcNAc水解酶(OGA)是描述的向靶蛋白添加(OGT)或从靶蛋白去除(OGA)O-GlcNAc的仅有的两种蛋白质。OGA最初于1994年从脾脏制剂中纯化，1998年鉴定为由脑膜瘤表达的抗原，并且称为MGEA5，由作为细胞胞质区室中的单体的916个氨基酸(102915道尔顿)组成。它与ER相关的和高尔基体相关的糖基化过程(其对于蛋白质的运输和分泌是重要的)不同，并且不同于OGA具有酸性pH最佳值，而OGA在中性pH下显示出最高活性。

具有双天冬氨酸催化中心的OGA催化结构域位于该酶的n-末端部分，该酶的侧翼是两个柔性结构域。C-末端部分由其前面是茎结构域的推定的HAT(组蛋白乙酰转移酶结构域)组成。尚未证明HAT结构域具有催化活性。

O-GlcN酰化蛋白以及OGT和OGA本身在脑和神经元中特别丰富，表明这种修饰在中枢神经系统中起重要作用。实际上，研究证实O-GlcN酰化代表了促进神经元通讯、记忆形成和神经退行性疾病的关键调节机制。此外，已经显示OGT对于几种动物模型中的胚胎发生是必需的，并且ogt无效小鼠是胚胎致死的。OGA对于哺乳动物的发育也是必不可少的。两项独立研究表明，OGA纯合无效小鼠在出生后存活不过24-48小时。Oga缺失导致幼崽中糖原动员的缺陷，并且它在源自纯合敲除胚胎的MEF中导致基因组不稳定性相关的细胞周期停滞。杂合动物存活至成年期，但它们在转录和代谢方面均表现出改变。

已知O-GlcNAc循环中的扰动影响慢性代谢疾病，例如糖尿病以及癌症。Oga杂合性抑制了Apc-/+小鼠癌症模型中的肠道肿瘤发生，并且Oga基因(MGEA5)是一种有记录的人糖尿病易感基因位点。

此外，O-GlcNAc修饰已经在几种参与神经退行性疾病的发展和进展的蛋白质上被鉴定，并且已表明O-GlcNAc水平的变化与Tau在阿尔茨海默氏病中形成神经原纤维缠结(NFT)蛋白的相关性。此外，

已经描述了帕金森病中α-突触核蛋白的O-GlcN酰化。

在中枢神经系统中已经描述了六种tau剪接变体。Tau在17号染色体上编码，并且其中在中枢神经系统中表达的最长剪接变体由441个氨基酸组成。这些同种型的不同之处在于两个N-末端插入物(外显子2和3)和位于微管结合结构域内的外显子10。在tau病变中外显子10是值得考虑的目标，因为它具有多个突变，使得tau易于聚集，如下所述。Tau蛋白结合并稳定神经元微管细胞骨架，这对于调节细胞器沿轴突区室的细胞内运输是重要的。因此，tau在轴突的形成和维持其完整性中起重要作用。此外，还提出了树突棘生理学中的作用。