[发明专利]用于药物溶解度体外试验的缓冲溶液的制备方法、用于制备缓冲溶液的包装以及用于临床状态试验的试剂盒

说明书

一种缓冲溶液的制备方法，所述缓冲溶液适用于生理相关的体外药物溶出度试验、药物溶解度试验和或药物特征分析，该制备方法包括(a)将预定量的缓冲液浓缩液从可变形容器分配到第二容器中，所述可变形容器具有节流口或孔，构造为以逐滴方式和/或受控流的方式分配浓缩液，并且(b)用预定量的溶剂稀释预定量的浓缩液以生成缓冲液。本发明还提供了一种包括容器和容器内缓冲液浓缩液的包装以及所述包装的制备方法。

技术领域

本发明属于缓冲液领域，适用于生理相关的体外药物溶出度试验、药物溶解度试验和/或药物特征分析。更具体地，本发明涉及一种用于制备适于生理相关的体外药物溶出试验、药物溶解度试验和/或药物特征分析的缓冲溶液的方法；一种包装，包括容器和容器内所述缓冲溶液的浓缩液；以及一种试剂盒，包括所述包装以及在这种试验和分析中有用的其他组件。

背景技术

标准缓冲液，例如美国药典(USP)中所述的缓冲液，广泛应用于剂型的制备和分析程序，如体外药物溶出度试验、药物溶解度试验和/或药物特征分析。缓冲液为化学定义的，涵盖广泛的pH范围(通常在pH 1.2～10)，并具有已知的离子强度和缓冲容量。本发明特别涉及提供侧重于生理相关溶出介质和溶解度研究的缓冲液，其反映了在禁食和进食条件下胃肠(GI)区域的pH水平。因此，本文中使用的术语“生理相关”是指pH 1.2～8.5，跨越禁食和进食状态下pH的两个极端；在GI域内同一区域内不同位置的主体间和主体内的变化。

依据所需的目标pH和要试验的活性药物化合物(API)的理化性质以及试验目的选择合适的缓冲液组合物，包括例如评估生理相关溶出介质在不同pH下的溶解度和溶出度，在恒定pH下由于缓冲液的组成和浓度影响的生理相关的溶出介质的结垢(相对)溶出率、重量渗透克分子浓度和离子浓度(强度)。缓冲容量与缓冲液的组成和浓度有关。浓度越大，药物在介质中的溶出对pH值变化的抵抗力就越大。即使溶出介质的pH值恒定，溶出率通常也取决于缓冲液浓度。当介质中还存在生物表面活性剂时，选择合适的缓冲液组合物用于(制备)在生理相关pH范围内的溶出介质非常重要。

标准缓冲液广泛应用于体外药物溶出度试验、药物溶解度试验和/或药物特征分析。它们要么是从头开始制成，要么更常见的是作为浓缩液(例如×10)或干粉购买，然后在给定的pH 1.2～10(USP)下稀释至精确的固定体积(例如1.0L、200mL和100mL)。

pH为1.2～8.5的药物溶出度和溶出速率的试验需要在溶出容器(USP 2方法)中，在不同的pH和相同的pH下大量等分试样(部分)新制备的溶出介质。所需和准备的介质总量取决于每次试验的重复次数(n)、取样间隔和所进行的试验。例如，为了检查禁食状态下的药物溶出度(释放度)和/或食物效应，在例如6小时的一段时间内，可从含有900mL例如禁食状态模拟肠液(FaSSIF)和进食状态模拟肠液(FeSSIF)溶出介质的溶解容器中提取达10个样品。如果在每个溶出介质中的试验需要至少n＝3次，则所需重复(replicates)的量为18，介质的量为16.2L(18×900mL)。对于两种介质(FaSSIF和FeSSIF)，量加倍至32.4L(36×900mL)。在禁食和进食状态的胃介质(例如，FaSSGIF和FeSSGIF)中进行其他试验要求在每个溶解容器中加入500mL的溶出介质，这意味着在给定的pH下，需要18L(36x 500mL)的缓冲溶液。因此，根据需要从浓缩液中新鲜配制相同和/或不同pH的缓冲溶液，以节省时间和精力是有意义的。

缓冲溶液的浓缩液是已知的且商业上可获得的，然后被稀释以提供所需的缓冲溶液。通常，在具有用于倾倒的颈口或口的容器中提供这些浓缩液。然而，在倾倒浓缩液的过程中会发生湍流，这使得很难以准确、精确和快速且无溢出的方式重复测量出多个更小的浓缩液部分。因此，在试图开发这些浓缩液时，现有技术中的大部分重点在于促进倾倒，尤其是使倾倒过程中发生的湍流最小化。已采用的另一种策略是将浓缩液放入安瓿、囊和袋中。虽然这解决了与倾倒相关的再现性、准确性和精确性的问题，但它不能灵活地分配不同量的浓缩液。