[发明专利]靶向癌细胞的近红外光免疫疗法与宿主免疫激活的联合使用

说明书

本发明提供了联合使用抗体‑IR700分子和免疫调节剂治疗癌症受试者的方法。在具体实例中，所述方法包括向癌症受试者施用治疗有效量的一种或多种抗体‑IR700分子，其中，所述抗体与癌细胞表面蛋白(诸如肿瘤特异性抗原)特异性结合。所述方法还包括向受试者施用治疗有效量的一种或多种免疫调节剂(诸如免疫系统激活剂或免疫抑制细胞的抑制剂)，其与抗体‑IR700分子同时或基本上同时施用，或者序贯施用(例如，约0至24小时内)。然后，在660至740nm波长下以至少1J/cm²剂量照射受试者或受试者体内的癌细胞(例如，肿瘤或血液中的癌细胞)。

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年4月10日提交的美国临时申请No.62/655,612的优先权，通过引用将其全文并入本文。

技术领域

本公开涉及使用抗体-IR700偶联物及与一种或多种免疫调节剂联合使用以杀伤细胞(诸如癌细胞)，随后用近红外(NIR)光照射的方法。

政府支持致谢

本发明得到美国国家卫生研究院，美国国家癌症研究院项目编号Z01 ZIA BC011513和Z01 ZIA BC 010657的政府支持。政府拥有本发明的一定权利。

背景技术

尽管已有几种用于癌症的疗法，但仍需要有效杀伤肿瘤细胞而不损害非癌细胞的疗法。

为了使常规癌症疗法(包括外科手术、放疗和化疗)的副作用最小化，已开发分子靶向的癌症疗法。在现有的靶向疗法中，单克隆抗体(MAb)疗法的历史最长。美国食品药品监督管理局(FDA)已批准25种以上的治疗性MAb(Waldmann,Nat Med 9:269-277,2003；Reichert et al.,Nat Biotechnol 23:1073-1078,2005)。传统上，有效的MAb疗法依赖于三种机制：抗体依赖性细胞毒性(ADCC)、补体依赖性细胞毒性(CDC)和受体阻断，并且需要高剂量MAb多次用药。MAb还已经以较低剂量使用作为载体以递送治疗剂，诸如放射性核素(Goldenberg et al.,J Clin Oncol 24,823-834,2006)或者化学或生物毒素(Pastan etal.,Nat Rev Cancer 6:559-565,2006)。然而，最终，剂量限制性毒性与抗体偶联物的生物分布和分解代谢相关。

常规光动力疗法将光敏剂与非电离光的物理能联合以杀伤细胞，已很少用于癌症治疗，因为尽管激发光本身在近红外(NIR)范围内无害，但当前可用的非靶向光敏剂也被正常组织吸收，从而引起副作用。癌症免疫疗法，包括使用免疫调节抗体、癌症疫苗和基于细胞的疗法，也已成为控制癌症的一种策略(Chen and Mellman,Immunity 39:1-10,2013；Childs and Carsten,Nat.Rev.Drug Discov.14:487-498,2015；June et al.,Sci.Transl.Med.7:280ps7,2015；Melero et al.,Nat.Rev.Cancer 15:457-472,2015)。

近红外光免疫疗法(NIR-PIT)是一种采用靶向单克隆抗体-光吸收剂偶联物(APC)的癌症治疗方法。在将APC的抗体定位到肿瘤细胞表面抗原之后，使用NIR光诱导高度选择性细胞溶解。NIR-PIT诱导快速的、坏死性细胞死亡，从而产生激活树突细胞(DC)的先天免疫配体，与免疫原性细胞死亡(ICD)一致。Sato等人(ACS Cent.Sci.4:1559-69,2018)描述了NIR-PIT如何杀伤肿瘤细胞的描述。简而言之，在抗体-IR700偶联物与其靶标结合后，NIR光激活引起抗体-抗原复合物形状的物理变化，从而引起细胞膜内的物理应激，导致跨膜水流量增加，最终导致细胞破裂和坏死细胞死亡。然而，在野生型小鼠中对同基因肿瘤的NIR-PIT治疗大多未能诱导已形成肿瘤的持久消退。

发明内容