[发明专利]出血和CENTHAQUIN引起的复苏后内皮素受体的变化

说明书

本公开涉及用于治疗或预防肾损伤或衰竭的方法和组合物，包括给予内皮素B(ET_B)受体激动剂和/或α₂肾上腺素能剂。

相关申请的交叉引用

本申请根据35USC§119(e)要求2018年5月3日提交的美国临时专利申请62/666,675号和2018年5月25日提交的印度申请201841019588号的优先权，其公开内容整体以引用方式并入本文。

技术领域

本公开涉及用于治疗或预防肾损伤或衰竭的方法和组合物，包括给予内皮素B(ET_B)受体激动剂和/或α₂肾上腺素能剂。

通过引用并入电子提交的材料

作为本公开的单独部分，本申请含有计算机可读形式的序列表(文件名：50000A_Seqlisting.txt；大小：673字节；创建于：2019年5月2日)，其通过引用整体并入本文。

背景技术

出血性休克常因迅速大量出血导致不充分的血液循环、灌注和氧合作用，引起多器官衰竭(Wu等.2009年)。随着出血的发作，可以启动多种补偿机制来保持氧合作用和组织血流。尽管使用静脉内液体进行复苏以恢复循环和氧气输送，但患者仍可能遭受不可逆的血液灌注损失、凝血病、体温过低、酸中毒、免疫抑制、全身性炎症、氧化应激、多器官衰竭和死亡(Acosta等，1998；Jacob和Kumar，2014)。出血性休克导致的死亡通常发生在很早的时候，大部分发生在入院的前6个小时内(Shackford等，1993)。

内皮素(ET)是一种内源性21个氨基酸的肽，大约在三十年前从猪主动脉内皮细胞中分离出来(Yanagisawa等，1988)。共有三种不同的异构肽：ET-1、ET-2和ET-3，它们存在于多种哺乳动物组织中，发挥着多种生理和病理作用，例如调节血压和灌注、凋亡以及细胞增殖和迁移(Ehrenreich等，2000；Inoue等，1989；Vidovic等，2008；Yanagisawa等，1988)。ET肽通过激活G蛋白偶联受体ET_A和ET_B产生生物学效应。(Arai等，1990)。但是，ET-1及其受体不限于血管系统。

发明内容

在一些方面，本公开内容涉及ET_B受体激动剂IRL-1620和肾上腺素能剂centhaquin在治疗急性肾衰竭中的用途。特别是，出乎意料地发现，ET_B受体的过表达或刺激显著增加了肾血液的灌注。

在进一步的方面，本公开内容涉及将ET_B受体的特异性激动剂单独或与centhaquin组合施用于需要其的个体。在一些实施方案中，单独或与centhaquin组合施用ET_B受体激动剂可预防或治疗急性肾损伤。

在一些方面，本公开内容提供了通过向有需要的个体施用治疗有效量的内皮素B(ET_B)受体激动剂来预防或治疗肾损伤或衰竭的方法。在一些实施方案中，ET_B受体激动剂选自由N-琥珀酰-[Glu⁹，Ala^11,15]内皮素1(IRL-1620)、BQ-3020、[Ala^1,3,11,15]-内皮素、角蝰毒素S6c和内皮素3组成的组。在另外的实施方案中，以约0.0001mg/kg至约0.5mg/kg的剂量施用ET_B受体激动剂。在一些实施方案中，该方法包括施用多个剂量的ET_B受体激动剂。在另外的实施方案中，所述施用包括单剂量的ET_B受体激动剂。在一些实施方案中，该方法进一步包括向个体施用治疗有效量的centhaquin或其盐。