[发明专利]抗体制剂

说明书

本发明公开了抗体的稳定的药物制剂，其中所述制剂含有缓冲剂、表面活性剂、糖并且任选地含有游离氨基酸。所述公开的制剂在50℃下稳定2周。此外，在上述储存条件下，所述制剂维持至少96％的处于单体形式的抗体。

技术领域

本发明涉及抗体分子的稳定制剂。公开的制剂与冻干形式和液体形式相容，并且还适合静脉内和/或皮下施用途径。

背景技术

在过去的二十年中，重组DNA技术已导致许多蛋白质(特别是抗体治疗剂)的商业化。这些治疗性抗体的有效性主要取决于稳定性、施用途径以及它们的剂型和浓度。继而，需要适当地配制治疗性抗体以保持治疗性抗体的稳定性和活性。

用于每种施用途径和剂型的制剂可以是独特的，并且因此具有特定要求。固体剂型(例如冻干粉剂)通常比液体(水性)制剂更稳定。然而，相对于液体制剂，冻干制剂的重构需要显著的小瓶过量填充、在处理时当心、并且而涉及高的生产成本。虽然液体制剂在这些方面是有利的，并且通常对于可注射蛋白质治疗剂而言是优选的(就最终用户的便利性和制造商的制备容易性而言)，但鉴于蛋白质在诸如温度、pH值变化、搅拌等胁迫下易于变性、聚集、降解和氧化，此种形式可能并不总是可行的。这些胁迫因素均可能导致治疗性蛋白质/抗体的生物学活性的丧失。特别地，高浓度液体制剂易于降解和/或聚集。然而，由于降低了施用的频率和注射体积，可能期望高浓度制剂用于皮下或静脉内施用途径。另一方面，特定的治疗方案和剂量可能需要低浓度制剂，并且优选静脉内施用途径，以用于实现治疗药物的更可预测的递送以及完全生物利用度。

因此，设计在高或低浓度的治疗性蛋白质/抗体下稳定，有助于不同的施用途径(静脉内或皮下)并且适合冻干或液体形式的制剂造成了重大的开发挑战。此外，每种具有其独特的特征和降解特性的蛋白质或抗体增加了开发稳定的制剂的复杂性，并且可能需要特定的制剂。

治疗性蛋白质或抗体的稳定的制剂涉及多种稳定剂/赋形剂(包括氨基酸、糖、多元醇、表面活性剂、盐、聚合物、胺、抗氧化剂、螯合剂等)的添加。许多FDA批准的治疗性蛋白质/抗体含有一种以上稳定剂。

具有增加的蛋白质和/或稳定剂浓度的制剂组合可增加制剂的粘度，继而增加注射部位的疼痛和注射时间，并且在药物原料的加工过程中也造成困难。因此，有必要开发处于冻干形式以及液体形式的改进的制剂，其含有最小量或浓度的赋形剂，并且在宽范围的浓度下稳定药物。

发明简述

本发明公开了抗体的稳定的药物制剂，所述制剂包含缓冲剂、糖和表面活性剂。根据本发明的抗体结合α4β7。公开的α4β7抗体制剂在50℃下稳定2周，并且在上述储存条件下，制剂中抗体的聚集体和片段含量的变化小于约1.5％。此外，糖的浓度小于80mg/ml，优选小于70mg/ml。制剂任选地含有充当稳定剂的游离氨基酸。

本发明公开了一种α4β7抗体的稳定的药物制剂，所述制剂包含缓冲剂、糖、游离氨基酸和表面活性剂。公开的α4β7抗体制剂在50℃下稳定2周。此外，抗体在制剂中的聚集体和片段含量的变化在50℃下2周小于1％。

特别地，本发明公开了α4β7抗体制剂中最佳且更低浓度的赋形剂(即糖和游离氨基酸)的组合。公开的制剂的赋形剂在加速条件下控制聚集体和碎片含量的变化，此外维持了主峰含量。

附图简述

图1说明了多种糖对根据实施例制备并使用SEC色谱分析的维多珠单抗(60mg/ml)制剂的LMW、HMW和单体含量的影响。在50℃的储存条件下2周期间，图1(a)代表LMW含量，图1(b)代表聚集体含量，并且图1(c)代表单体含量。

图2说明了在50℃下2周后，多种糖对根据实施例1制备并使用IEX色谱分析的维多珠单抗(60mg/ml)制剂的主峰含量的影响。