[发明专利]用于治疗、缓解或预防与Tau聚集体相关的病症的新型化合物

说明书

本发明涉及可用于治疗、缓解或预防与Tau（微管蛋白相关单元）蛋白聚集体相关的一组病症和异常，包括但不限于神经原纤维缠结（NFTs），如阿尔茨海默氏病（AD）的新型化合物。

发明领域

本发明涉及可用于治疗、缓解或预防与Tau（微管蛋白相关单位）蛋白聚集体相关的一组病症和异常，包括但不限于神经原纤维缠结（NFTs），如阿尔茨海默氏病（AD）的新型化合物。

发明背景

许多衰老疾病基于或与对该疾病的发病机理及进展作出贡献的淀粉样或类淀粉样（amyloid or amyloid-like）蛋白的细胞外或细胞内沉积物相关。形成细胞外聚集体的最充分表征的淀粉样蛋白是淀粉样蛋白β（Aβ）。形成细胞外聚集体的淀粉样蛋白的另一些实例是朊病毒、ATTR（运甲状腺素蛋白）或ADan（ADanPP）。主要形成细胞内聚集体的类淀粉样蛋白包括但不限于Tau、α-突触核蛋白、TAR DNA-结合蛋白43（TDP-43）和亨廷顿蛋白（htt）。涉及Tau聚集体的疾病通常被列为tau蛋白病，如AD。

淀粉样或类淀粉样沉积物起因于蛋白的错误折叠，接着聚集以产生β-折叠组装（β-sheet assemblies），其中多个肽或蛋白通过分子间氢键结合在一起。尽管淀粉样或类淀粉样蛋白具有不同的一级氨基酸序列，但它们的沉积物通常含有许多共有的分子成分，特别是β-折叠四级结构的存在。淀粉样沉积物与疾病之间的关联仍然在很大程度上不清楚。多种多样的蛋白聚集体，包括与疾病病理学相关和不相关的那些，已被发现有毒性，表明淀粉样蛋白的常见分子特征牵涉到疾病发作或对疾病发作负责（Bucciantini等人,Nature, 2002, 416, 507-11）。β-折叠聚集肽或蛋白的各种多聚体也已经与不同肽或蛋白的毒性相关联，范围从二聚体到可溶性低分子量低聚物、原纤维或不溶性纤维沉积物（insoluble fibrillar deposits）。

阿尔茨海默氏病（AD）是主要认为由淀粉样蛋白斑引起的神经病症，淀粉样蛋白斑是（淀粉样蛋白-β）Aβ聚集体在大脑中的异常沉积物的细胞外积聚。AD的其它主要的神经病理学标志是细胞内神经原纤维缠结（NFT），其源于过度磷酸化的Tau蛋白、错误折叠的Tau或病理性Tau及其构象异构体的聚集。AD与许多神经退行性tau蛋白病，特别是与指定类型的额颞叶痴呆（FTD）拥有共同的疾病发生学。Tau蛋白是易溶的“自然未折叠”蛋白，其贪婪地（avidly）结合到微管（MT）上以促进它们的组装和稳定性。MT对神经元的细胞骨架完整性和从而对神经元回路的适当形成和运作非常重要，因此对学习和记忆非常重要。如主要在体外和非神经元细胞中所证实的，通过动态磷酸化和脱磷酸化控制Tau与MT的结合。在AD大脑中，Tau病理（tau蛋白病）晚于淀粉样蛋白病理发生，但仍有争议地讨论Aβ蛋白是否是AD的致病因子，这构成所谓淀粉样蛋白级联假说的精髓（Hardy等人, Science 1992, 256,184-185；Musiek等人, Nature Neurosciences 2015, 18(6), 800-806）。将淀粉样蛋白与Tau病理联系起来的确切机制仍在很大程度上未知，但有提出涉及作用于GSK3和cdk5（作为主要“Tau-激酶”）或通过GSK3和cdk5作用的神经元信号通路的活化（Muyllaert等人, Rev.Neurol. (Paris), 2006, 162, 903-7；Muyllaert等人, Genes Brain and Behav. 2008,Suppl 1, 57-66）。即使tau蛋白病晚于淀粉样蛋白发生，但其不只是无辜的副作用，而是AD的主要病理学执行者（pathological executer）。在实验小鼠模型中，Tau蛋白的缺失几乎完全缓解由淀粉样蛋白病理造成的认知缺陷（Roberson等人, Science, 2007, 316(5825), 750-4）并且认知功能障碍和痴呆的严重度与tau蛋白病而非与淀粉样蛋白病理相关联。