[发明专利]用于预防和/或治疗感染和抗菌药引起的功能障碍的药物组合物

说明书

本发明涉及治疗领域，更具体地，涉及用于预防和/或治疗细菌感染和抗菌药引起的功能障碍的药物组合物。本发明的组合物在抑制少数细菌物种的生长中显示出高的物种特异性，并且最重要的是还对多药抗性(MDR)临床分离物种有效。有趣的是，这些组合之一将非抗生素药物香草醛与抗生素药物奇霉素配对，以显示出对临床相关的革兰氏阴性致病性和多药抗性大肠杆菌分离物的生长的令人惊讶的强抑制作用。第二组化合物将多粘菌素粘菌素与洛哌丁胺、利福霉素或大环内酯类组合。重要的是，本发明涉及能够进行窄谱抗菌治疗的组合，这构成当前和未来药物开发工作的主要努力，以防止抗菌策略的主要副作用。本发明还涉及可用于预防由于使用抗菌化合物引起的对肠道微生物组的不利影响的药物组合。

本发明涉及治疗领域，更具体地，涉及用于预防和/或治疗细菌感染和抗菌药引起的功能障碍的药物组合物。本发明的组合物在抑制少数细菌物种的生长中显示出高的物种特异性，并且最重要的是还对多重耐药性(MDR)临床分离物种有效。有趣的是，这些组合之一将非抗生素药物香草醛与抗生素药物奇霉素配对，以显示出对临床相关的革兰氏阴性致病性和多重耐药性大肠杆菌分离物的生长的令人惊讶的强抑制作用。第二组化合物将多粘菌素粘菌素与洛哌丁胺、利福霉素或大环内酯类组合。重要的是，本发明涉及能够进行窄谱抗菌治疗的组合，这构成当前和未来药物开发工作的主要努力，以防止抗菌策略的主要副作用。本发明还涉及可用于预防由于使用抗菌化合物引起的对肠道微生物组的不利影响的药物组合。

发明背景

抗菌素耐药性的传播已成为严重的公共卫生问题，使曾经可治疗的疾病再次致命，并破坏了现代医学的突破性成就。新的抗菌疗法的发现是必要的，但开发新的药物需要用时数年，并且不幸的是，在过去的三十年中抗生素的开发已陷入僵局。因此，自90年代以来，只有少量的新抗生素类别进入市场，但它们都没有针对革兰氏阴性病原体的活性，所述革兰氏阴性病原体目前对公共健康构成最大威胁。

通常，抗生素控制损害正常和健康肠道菌群的风险。这种干扰促进了细菌过度生长，并且可能是微生物中抗生素抗性发展的原因。通过破坏细菌的生长周期，抗生素快速选择抗性亚群。因此，在过去的十年中，引起感染的医院内抗生素抗性机会致病菌的比率已经增长了一倍多，并且抗生素抗性菌本身可以引起严重的感染。因此，进一步的严重问题控制了抗性因子可能转移到其它细菌中。

药物组合和老药新用可以充当针对多重耐药性(MDR)细菌感染(例如在临床相关的革兰氏阴性病原体中，如大肠杆菌(Escherichia coli)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphimurium)和铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa))的警报出现的第一防线。药物组合以指数方式增加了潜在的治疗方案空间，并且当单独的化合物已经被批准或使用时，有希望的候选物可以迅速地移到临床应用中。

多药疗法在许多疾病中是常见的，但对于细菌感染在很大程度上是未探索的。抗生素组合不仅带来机遇，而且也带来挑战。一个这样的挑战是适当的相互作用评估需要以棋盘格式混合每种药物的几种浓度。对严格测试的这种要求使得系统相互作用研究变得困难。因此，当前的知识是稀少的，并且来自许多独立的研究，每个研究都用不同的测定和度量来测试一些成对的组合。

为了鉴定抗菌药物组合的一般原理，必须跨不同菌株和物种系统地分析药物-药物相互作用。先前的大规模研究必须在药物或物种/菌株水平上进行折衷。将鉴定抗生素佐剂作为主要目标，大多数研究分析了单一抗生素与1,000-2,000种先前批准的药物或甚至更大的化学文库的组合。

虽然已经以这种方式分析了许多物种，包括大肠杆菌，铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌，但筛选设计(仅探查单一药物剂量中的协同作用)妨碍了比较分析。已经进行了较小的筛选，在该筛选中，可以定量协同作用和拮抗作用，但将其限于大肠杆菌，其中测试了单一浓度的21种抗生素的成对组合。存在针对抗真菌剂的较大规模筛选，但该筛选也具有类似的局限性：例如，组合的最大剂量依赖性分析是在酿酒酵母(Saccharomycescerevisiae)中的约200个药物对的分析，然而最近在不同的真菌物种中测试了许多更多的对(尽管在单一药物剂量组合下)。