[发明专利]米加司他用于治疗妊娠患者的法布里病的用途

说明书

提供治疗被诊断患有法布里病的患者的方法。某些方法用治疗有效剂量的米加司他或其盐治疗妊娠患者。其他方法用治疗有效剂量的米加司他或其盐治疗有生育能力的患者。还描述了妊娠的成功结果，在所述妊娠期间用米加司他治疗妊娠患者。

技术领域

本发明的原理和实施例总体上涉及药理学伴侣用于(特别是在孕妇或有生育能力的患者中)治疗法布里病的用途。

参考序列表

随本文提交的序列表文本文件被标识为“00790785.TXT”(22Kb，于2019年2月6日创建)，通过引用并入本文。

背景技术

许多人类疾病由导致蛋白质氨基酸序列变化的突变引起，所述变化降低蛋白质稳定性并且可能阻止其正确折叠。蛋白质通常在称为内质网或ER的细胞的特定区域折叠。细胞具有质量控制机制，其确保蛋白质在它们可以从ER移动到细胞中的适当目的地(一个通常称为蛋白质运输的过程)之前被折叠成它们正确的三维形状。错误折叠的蛋白质通常在最初保留在ER中后通过质量控制机制消除。在某些情况下，错误折叠的蛋白质可以在被消除之前积累在ER中。错误折叠的蛋白质在ER中的保留打断了它们的正确运输，并且所得的降低的生物活性可能导致细胞功能受损并最终导致疾病。另外，错误折叠的蛋白质在ER中的积累可能导致对细胞的各种类型的压力，这也可能促成细胞的功能障碍和疾病。

溶酶体贮积病(LSD)特征在于由于编码溶酶体酶的基因突变导致的溶酶体酶的缺陷。这导致那些酶的底物的病理积累，这些底物包括脂质、碳水化合物和多糖。

法布里病是一种进行性的X-连锁的先天性鞘糖脂代谢缺陷，是由作为α-Gal A基因(GLA)突变的结果的在溶酶体酶α-半乳糖苷酶A(α-Gal A)方面的缺乏造成的。尽管是X-连锁障碍，女性可能表现出不同程度的临床表现。法布里病是一种罕见的疾病，发生率估计在40,000分之一的男性发病至117,000分之一的一般人群发病。此外，存在着可能在诊断标准以下的法布里病的迟发表型的变体，因为它们没有呈现出典型的体征和症状。这种情况以及法布里病的新生儿筛查，表明法布里病的实际发病率可能高于目前的估计。

如果不治疗，法布里患者的预期寿命减少，通常在四十岁或五十岁左右由于影响肾脏、心脏和/或中枢神经系统的血管疾病而死亡。酶缺乏导致底物球形三酰神经酰胺(GL-3)在全身血管内皮和内脏组织中的细胞内积累。由于鞘糖脂沉积，肾功能逐步衰退和氮质血症的发展通常在生命的三十岁至五十岁时发生，但是也可能早在二十岁就发生。肾损伤在半合子(男性)和杂合子(女性)患者中都有发现。

法布里病引起的心脏病发生在大多数男性和许多女性中。早期的心脏所见包括左心室增大、心瓣膜受累以及传导异常。二尖瓣关闭不全是典型存在于儿童或青少年中的最常见的瓣膜损伤。脑血管表现主要来自多病灶小血管受累并且可能包括血栓、短暂脑缺血发作、基底动脉缺血和动脉瘤、癫痫发作、偏瘫、偏身麻木、失语症、迷路病症或脑出血。脑血管表现的平均发作年龄为33.8岁。可能随着年龄增长而表现出人格改变和精神病行为。

法布里病常常伴随皮肤症状出现，最常见的是血管角质瘤(可以存在于身体任何区域的小丘疹)。血管角质瘤表现为暗红色或紫色皮肤损伤，尺寸范围上至几厘米直径。损伤通常出现在青春期或成年早期，并可随年龄增加。其他皮肤和软组织相关症状包括肢端感觉异常、流汗异常(少汗和多汗)和淋巴水肿。皮肤血管损伤的出现和程度可能与全身性疾病的严重性相关。

除皮肤症状以外，患者常常经历神经病变，诸如四肢灼痛(肢端感觉异常–常常是手和脚)。患者也可能经历疼痛危象，始于四肢疼痛，并向内辐射，这可能持续几天。神经性疼痛是由躯体感觉神经系统损伤造成的疼痛。许多类型的感觉感受器受到影响，包括皮肤、上皮组织、骨骼肌、骨和关节、内脏器官和心血管系统中的感觉感受器。