[发明专利]新型血管生成素2，VEGF双特异性拮抗剂

说明书

本发明涉及包含两种组分的融合分子和嵌合分子：与VEGF结合部分连接的Ang‑2拮抗剂肽。还进一步公开了使用所述嵌合分子治疗患者癌症，增殖性视网膜病变，新生血管性青光眼，黄斑水肿，湿性年龄相关性黄斑变性(wAMD)，视网膜静脉闭塞(RVO)后黄斑水肿，糖尿病黄斑水肿(DME)或糖尿病视网膜病变(DR)的方法。

交叉引用的申请

本申请要求2016年5月13日提交的美国临时申请号62/336,552、2017年2月14提交的美国临时申请号62/459,046和2017年1月21日提交的美国临时申请号62/448,998的权益，其每一篇通过引用整体并入本文。本申请还要求于2017年5月11日提交的美国专利申请US20170327569A1的优先权，其全部内容通过引用合并在内。本申请进一步要求于2018年4月10日提交的美国专利申请62/655,436的优先权，其全部内容通过引用合并在内。

背景技术

本申请涉及包含与VEGF和Ang2两者结合的结构域的新型分子。

血管生成与多种疾病的发病机理有关，包括实体瘤，眼内新血管综合征(例如增生性视网膜病或年龄相关性黄斑变性(AMD)，类风湿性关节炎和牛皮癣)(Folkman，J.等，J.Biol.Chem.267(1992)10931-10934；Klagsbrun，M.等，Annu.Rev.Physiol.53(1991)217-239；和Garner，A.，血管疾病，参见：《眼病病理生物学，一种动态方法》，Garner，A.和Klintworth，G.K.(编辑)，第二版，Marcel Dekker，纽约(1994)，页码1625-1710)。在实体瘤的情况下，与正常细胞相比，新血管形成可使肿瘤细胞获得生长优势和增殖自主性。因此，已经观察到肿瘤切片中的微血管密度与多种癌症患者的存活率之间存在相关性(参见，例如，Weidner，N.等，N Engl J Med.324(1991)1-8；Horak，E.R.等，Lancet 340(1992)1120-1124；和Macchiarini，P.等，Lancet 340(1992)145-146)。

人血管内皮生长因子(VEGF/VEGF-A)描述于，例如，Leung，D.W.等，Science 246(1989)1306-9；Keck，P.J.等，Science 246(1989)1309-12和Connolly，D.T.等，J.Biol.Chem.264(1989)20017-24。应对缺氧VEGF的表达是增强的，通过激活的癌基因和多种细胞因子。血管内皮生长因子参与调节与肿瘤和眼内疾病有关的正常和异常的血管生成和新血管形成(Ferrara，N.等，Endocr.Rev.18(1997)4-25；Berkman，R.A.等，J.Clin.Invest.91(1993)153-159；Brown，L.F.等，人类病理.26(1995)86-91；Brown，L.F.等，Cancer Res.53(1993)4727-4735；Mattem，J.等，Brit.J.Cancer.73(1996)931-934；和Dvorak，HF.等，Am.J.Pathol.146(1995)1029-1039)。

失调的VEGF表达通过促进肿瘤血管生成而促进实体瘤的发展，并且也是以血管生成异常为特征的其他几种疾病的病因(Kim，K.J.等，1993.自然(伦敦)362，841-844；Millauer，B.等，1994年.自然(伦敦)367，576-579)。因此，抑制VEGF信号传导可以消除多种肿瘤的发展。

在视网膜病变中，视网膜的局部或普遍缺血伴随着VEGF的过度表达和血管过度增生，可能会导致失明(Aiello，L.P等，1994.N.Engl.J.Med.331，1480-1487；Adamis，A.P.等，Am.J.眼科.118，445-450)。在这种疾病状态下抑制VEGF的表达可以治疗或预防失明的产生。