[发明专利]治疗性抗sPLA2-GIB抗体及其用途

说明书

本发明涉及结合PLA2‑GIB的人或人源化抗体、它们的产生及其用途。这些抗体表现出有利的特征，特别是用于治疗和诊断目的。

本发明涉及结合PLA2-GIB的抗体、它们的产生及其用途。这些抗体表现出有利的特性，特别是用于治疗和诊断目的。

发明背景

IB组胰分泌性磷脂酶A2(PLA2-GIB)为一种低分子量(14kD)、高度稳定(7个二硫键)的分泌蛋白，其催化磷脂的sn-2脂肪酰基键的水解以释放游离脂肪酸及溶血磷脂质(Lambeau及Gelb 2008)。在人类中，PLA2-GIB基因主要表达于胰腺中，在十二指肠、空肠及胃中具有较弱表达水平(Eskola等人1983a)(Nevalainen及Haapanen 1993)。已在诸如肺、眼(Kolko等人2007)及睾丸的其他组织中描述边缘表达。在人类胰腺中，PLA2-GIB主要合成于胰腺腺泡细胞的顶端酶原颗粒部分中(Eskola等人1983a)。亦已在胰岛β细胞的胰岛素分泌颗粒中检测到sPLA2-GIB且其与来自葡萄糖刺激的胰岛的胰岛素共分泌(Ramanadham等人1998)。酶以非活性前形式释放于胰液中且通过前肽的蛋白水解切割活化以产生成熟分泌形式(sPLA2-GIB)。体外实验表明胰蛋白酶及纤溶酶能够以良好效力活化前-sPLA2-GIB(Nakano等人1994)。

除了在胃肠道中的作用以外，PLA2-GIB亦在人类血浆中循环((Nishijima等人1983)(Eskola等人1983b)(Sternby 1984)(Nevalainen等人1985)(Kitagawa等人1991))。近期，PLA2-GIB被鉴定为在作为病毒血症HIV感染患者中的CD4T淋巴细胞的无应答性的基础的机制中起到关键作用。具体地，证明了sPLA2-IB为造成CD4 T淋巴细胞的长期不活化的蛋白质，其迫使CD4 T淋巴细胞进入异常活化分化状态，使得CD4 T淋巴细胞对某些生理学信号(诸如通过介白素-7传送的信号)不起反应(THEZE Jacques等人2015)。

因此需要允许抑制PLA2-GIB的酶促活性的针对PLA2-GIB的抗体。

发明概述

本发明提供了抗PLA2-GIB抗体及其使用方法。更具体地，本发明提供了针对人sPLA2-GIB的治疗性抗体，其可以中和sPLA2-GIB的酶促活性。

更具体地，本发明的目的涉及结合人sPLA2-GIB的人或人源化抗体或其衍生物。

本发明的优选的人或人源化抗体结合包含至少一个选自人sPLA2-GIB的W3、R6、K7、K10、C77、Y75、G79和S80的氨基酸残基的表位。本发明的进一步优选的抗体是中和抗体。此类抗体的具体例子是抗体#2B，#2B1和#2B2。

本发明的另一个目的涉及编码如上定义的抗体或衍生物或其轻链或重链或其可变域的核酸分子。

本发明还涉及包含如上定义的核酸的载体，以及包含此类载体或核酸分子的重组宿主细胞。

本发明的另一个目的是药物组合物，其包含(i)如上文定义的抗体或衍生物、核酸、载体或重组宿主细胞，和(ii)药学上可接受的载体或赋形剂。

本发明还涉及如上定义的抗体或衍生物、核酸、载体、重组宿主细胞或组合物，其用作药物，特别是用于用于在有此需要的受试者中治疗免疫病症。

本发明还涉及用于治疗有此需要的受试者，特别是患有免疫病症的受试者的方法，其包括向所述受试者施用如上文定义的抗体或衍生物、核酸、载体、重组宿主细胞或组合物。

本发明的另一个目的涉及产生如上文定义的抗体的方法，包括在适合于抗体表达的条件下培养如上文定义的细胞，和任选地回收所述抗体。

本发明的治疗性抗体可以用于任何哺乳动物，特别是有此需要的任何人类受试者。它们适合于抑制PLA2-GIB并校正与所述蛋白质的不期望的活性有关的任何疾病。

附图简述