[发明专利]一种Caspase抑制剂的结晶

说明书

本申请涉及一种caspase抑制剂的结晶，更具体而言涉及(S)‑3‑((S)‑2‑(5‑(2‑氯苯基)异噁唑‑3‑甲酰胺基)丙酰胺基)‑4‑氧代‑5‑(2,3,5,6‑四氟苯氧基)戊酸的结晶，其制备方法、其结晶组合物、药物组合物及其用途。本申请式Ⅰ‑A化合物的结晶稳定性高、吸湿性小，在物理性质、安全性及代谢稳定性方面具备优势，有较高的成药价值。

相关申请的引用

本申请要求于2018年03月13日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201810206043.3号中国专利申请和2018年07月20日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201810803581.0号中国专利申请的权益，在此将其全部内容以援引的方式整体并入本文中。

技术领域

本申请属于医药化学领域，涉及一种caspase抑制剂的结晶，更具体而言涉及(S)-3-((S)-2-(5-(2-氯苯基)异噁唑-3-甲酰胺基)丙酰胺基)-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)戊酸的结晶，以及其制备方法、药物组合物和用途。

背景技术

哺乳动物细胞数量的控制在一定程度上由细胞繁殖和死亡之间的平衡决定。坏死性细胞死亡是细胞死亡形式之一，其特点在于细胞的死亡是由于外伤或细胞损坏所导致的病理性细胞死亡。坏死性细胞死亡对组织有危害，如导致发炎等。相反，另外一种细胞死亡的生理形式却是以有序、控制的方式进行。这种有序、控制的细胞死亡形式称为凋亡性细胞死亡。通过凋亡性细胞死亡这种程序化的方式，生物体在不损害其他组织的情况下，消灭多余的细胞(其活动和存在已无需要的细胞)。因此，凋亡性细胞死亡是维持生物体正常发育及动态平衡的极为重要的生理过程。

有许多因素可以引起凋亡性细胞死亡。其中，最重要的因素是一类称为caspase的蛋白酶(cysteine aspartate-specific protease，已知有14种caspase蛋白酶)。Capase是一类半胱氨酸蛋白酶，细胞中的许多重要的蛋白质是它的作用底物。凋亡性细胞死亡的过程包括细胞在caspase酶作用下分解的碎片被其他的细胞吸收，或者被巨噬细胞等在不引发炎症等的情况下消灭。

发明概述

一方面本申请提供了式I-A化合物的结晶

另一方面，本申请提供了一种式I-A化合物的结晶组合物，其中上述式I-A化合物的结晶占所述结晶组合物重量的50％以上，较好是75％以上，更好是90％以上，最好是95％以上。

另一方面，本申请提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的上述式I-A化合物的结晶，或上述式I-A化合物的结晶组合物；所述药物组合物可以包含至少一种药学上可接受的载体或其他赋形剂。

另一方面，本申请提供了上述式I-A化合物的结晶，上述式I-A化合物的结晶组合物，或上述药物组合物在制备用于治疗哺乳动物caspase受体相关病症的药物中的用途。

另一方面，本申请提供了治疗哺乳动物caspase受体相关病症的方法，其包括向有需要的哺乳动物给予治疗有效量的上述式I-A化合物的结晶、上述式I-A化合物的结晶组合物或上述药物组合物。

另一方面，本申请提供了用于治疗哺乳动物caspase受体相关病症的上述式I-A化合物的结晶、上述式I-A化合物的结晶组合物或上述药物组合物。

发明内容

结构如式I-A所示的化合物，其化学名称为：(S)-3-((S)-2-(5-(2-氯苯基)异噁唑-3-甲酰胺基)丙酰胺基)-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)戊酸，

本申请的一个方面在于提供式I-A化合物的结晶。

所述结晶可以是非溶剂合物的形式，也可以是溶剂合物的形式，例如水合物。