[发明专利]治疗与补体因子相关的疾病的体外装置和方法

说明书

本公开涉及用于患有与补体因子相关的疾病的患者的体外治疗的装置。该装置适于从有需要的患者的血液或血浆中去除所述补体因子。本公开还涉及体外回路，其包括用于治疗患有与补体因子相关的疾病的患者的此类装置和方法。

相关申请的交叉引用

根据35 U.S.C.§119，本申请要求于2018年2月13日提交的美国专利申请序列号15/895,551的优先权，其全部公开内容通过引用并入本文。

技术领域

本公开涉及用于患有与补体因子相关的疾病的患者的体外治疗的装置。该装置适于从有需要的患者的血液或血浆中去除所述补体因子。本公开还涉及体外回路，其包括用于治疗患有与补体因子相关的疾病的患者的此类装置和方法。

背景技术

长期以来，人补体系统的治疗干预被认为是治疗各种缺血性、炎性和自身免疫性疾病的有前途的策略。有趣的是，目前只有少数药物，例如依库丽单抗，涵盖相对罕见的疾病，并且是在孤儿药物法规的帮助下开发的。然而，对于许多更常见的炎性或自身免疫性疾病，尚无补体药物可用，其部分原因是开发基于抗体的药物存在困难，这些药物结合了用于静脉内体内给药的药物的所有必要特征，例如稳定性、副作用或血浆半衰期。此外，使用所述药物的当前可用治疗的费用很高。因此，非常需要当前补体特异性治疗选择的任何扩展。

补体因子是构成个体的免疫系统的一部分的补体系统的成分。补体系统由许多不同的血浆蛋白组成，它们彼此反应以破坏病原体和/或诱导一系列有助于抵抗感染的炎症反应。一些补体蛋白仅通过蛋白水解裂解而被激活，并且可以被称为无活性的前体。这些前体广泛分布在人体的液体和组织中，而不造成任何有害影响。在感染部位，前体蛋白被局部激活并引发一系列非常有效的炎症事件，最终导致形成膜攻击复合物(MAC)，其在靶细胞的细胞膜上产生孔洞并造成其破坏(图1和图2)：参见Janeway CA Jr,Travers P,Walport M,et al.Immunobiology:The Immune System in Health and Disease.5th edition.NewYork:Garland Science；(2001)；以及The complement system and innate immunity；Horiuchi et al.,Inflammation and Regeneration(2016)36:11。

存在三种不同的途径，通过这些途径，补体激活由不同的分子触发以进行启动：凝集素途径(与甘露聚糖结合的凝集素途径)，其由与甘露聚糖结合的凝集素(一种血清蛋白)与细菌或病毒上的含有甘露糖的碳水化合物的结合触发；经典的抗体-抗原复合物途径，其由C1q与抗体-抗原复合物的结合触发，因此是先天性和适应性免疫的效应子机制之间的重要联系；替代途径在自发激活的补体成分与病原体表面结合时被启动(见图1)。每个途径都遵循一系列的反应序列，以生成一种称为C3转化酶的蛋白酶，该酶裂解非常核心的补体因子C3，以生成大量的C3b，其作为调理素和补体系统的重要效应子分子；以及C3a，其是炎症的肽介质。C3b还与C3转化酶结合以形成C5转化酶，该酶产生非常重要的炎症肽介质C5a；和较大的片段C5b，其有助于补体激活的后期事件，即MAC的形成。因此，由于C3和C5在补体激活中的关键位置，它们构成了影响级联的两个最有吸引力的靶标。然而，其他补体因子例如C1、C2和C4，由于它们在系统中的作用，形成同样有趣的靶标。

表I显示了最终形成MAC的终末补体成分及其功能(来自Janeway et al.(2001))。图1还显示了它们参与MAC形成和补体途径的示意图。

表I：形成膜攻击复合物的补体因子