[发明专利]一种1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮类化合物的晶型及其制备方法

说明书

一种1H‑咪唑并[4,5‑b]吡啶‑2(3H)‑酮类化合物(I)晶型及其制备方法和在制备治疗与PDE4受体相关疾病药物中的应用。

相关申请的引用

本申请主张如下优先权：

CN201810085704.1，申请日2018-01-29；

技术领域

本发明涉及一种1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮类化合物晶型及其制备方法，还包括所述晶型在制备治疗与PDE4相关疾病药物中的应用。

背景技术

肿瘤坏死因子(TNFα)是一种主要由单核噬菌细胞应答免疫刺激物时释放的细胞因子。TNFα能够促进细胞的分化、募集、增殖和蛋白质降解等大多数过程。在低水平下，TNFα具有防止传染物、肿瘤和组织损伤的保护作用。但TNFα释放过多也会引起疾病，如给予哺乳动物或人TNFα时，会引起或加重炎症、发烧、心血管作用、出血、凝血以及与急性感染和休克状态相类似的急性反应。动物体或人体内产生过量的或不受控制的TNFα常提示患有如下疾病：内毒素血症和/或中毒休克综合症、恶病质、成人呼吸紧张综合症、癌症(如实体瘤和血液性肿瘤)、心脏病(如充血性心力衰竭)、病毒感染、遗传疾病、炎性疾病、变应性疾病或自身免疫疾病。

癌症是具有特别破坏性的疾病，血液中TNFα水平的提高预示存在患有癌症或癌症扩散的危险。通常，癌细胞不能在健康主体的循环系统中存活，其中一个原因在于血管内壁是瘤细胞外渗的屏障。研究表明，内皮细胞上的ELAM-1能介导促进结肠癌细胞黏附在用细胞因子处理的内皮上。

环腺苷酸(cAMP)在许多疾病和病症中起作用。发炎时白细胞中cAMP浓度的升高抑制了白细胞的激活，随后释放出包括TNFα和NF-κB等炎症调控因子。cAMP水平提高也会导致呼吸道平滑肌的松弛。

cAMP失活的主要细胞机制是由于被称为环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)的一族同工酶破坏了cAMP。已知有11个PDE家族成员。迄今，已证实抑制PDE4酶对抑制炎症介质的释放及对松弛呼吸道平滑肌特别有效，因此PDE4酶已成为热门的药物靶点之一。依据不同的基因编码，PDE-4家族可以分为4个亚型(PDE-4A、B、C、D)。其中，PDE-4A、PDE-4B和PDE-4D在炎症细胞(如B细胞、T细胞和中性粒细胞等)中的表达强于PDE-4C。抑制PDE4酶，导致cAMP水平的升高，从而调节TNFα水平，达到治疗疾病目的。

发明内容

本发明提供了化合物1的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：14.10±0.2°、19.07±0.2°、21.79±0.2°。

本发明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：10.69±0.2°、12.31±0.2°、13.45±0.2°、14.10±0.2°、14.62±0.2°、19.07±0.2°、20.33±0.2°、21.79±0.2°。

本发明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.25±0.2°、8.93±0.2°、10.69±0.2°、12.31±0.2°、13.45±0.2°、14.10±0.2°、14.62±0.2°、18.16±0.2°、19.07±0.2°、20.33±0.2°、21.79±0.2°。

本发明的一些方案中，上所述化合物1的A晶型，其XRPD图谱如图1所示。

本发明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其XRPD图谱解析数据如表1所示。

表1：化合物1的A晶型XRPD图谱解析数据