[发明专利]阿普斯特的合成方法

说明书

本发明涉及一种阿普斯特的合成方法，包括以下步骤：步骤(1)：将3‑氨基邻苯二甲酸或其盐与乙酸酐进行反应后，得到3‑乙酰氨基邻苯二甲酸酐；步骤(2)：将3‑乙酰氨基邻苯二甲酸酐悬浮于第一溶剂中，在一定温度下加入至游离胺(S)‑1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑(甲基磺酰基)乙胺和第二溶剂组成的悬浊液反应，反应结束后加入C1‑C6的醇类溶剂结晶，得到阿普斯特。本发明的阿普斯特的合成方法既降低了生产成本，又方便了操作过程，而且很大程度上提高了工业生产中的安全性，并且收率高，效果好。

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种阿普斯特的合成方法。

背景技术

阿普斯特(apremilast)是Celgene研发的PDE4抑制剂，其化学名称为2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮。

阿普斯特于2014年3月25日获美国FDA批准，临床上开发了类风湿性关节炎、银屑病关节炎、Crohn病、溃疡性结肠炎等多个适应症。结节病是一种病因未明的疾病，其特点是在一个或多个器官中存在肉芽肿，可能是急性的也可能是慢性的。大量资料表明，免疫机制在疾病的发病机制中很重要，经临床试验证明阿普斯特在治疗成人活动性银屑病关节炎(PsA)时具有较好的安全性和有效性。阿普斯特不同于目前临床常用的anti-TNF单抗，是一个具有全新作用机制的口服抗风湿药物，具有巨大的市场潜力。

目前，阿普斯特的合成方法试剂成本高，后处理难，废液多，污染大，不绿色环保。

发明内容

本发明的目的是针对上述问题，提供一种阿普斯特的合成方法。

为实现上述目的，本发明提供的技术方案是：

阿普斯特的合成方法，包括以下步骤：

步骤(1)：将3-氨基邻苯二甲酸或其盐与乙酸酐进行反应后，得到3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐；

步骤(2)：将3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐悬浮于第一溶剂中，在一定温度下加入至游离胺(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺和第二溶剂组成的悬浊液反应，反应结束后加入C1-C6的醇类溶剂结晶，得到阿普斯特

步骤(1)中，所述反应采用的溶剂选自乙酸、乙酸丁酯、乙酸异丙酯或乙酸乙酯，在70℃-120℃下反应。3-氨基邻苯二甲酸或其盐与乙酸酐的摩尔比为1：(4.5-7)，3-氨基邻苯二甲酸或其盐与反应采用的溶剂的质量体积比为1kg：(4-8)L。

优选的，所述溶剂为乙酸异丙酯，在80℃-95℃下反应，3-氨基邻苯二甲酸或其盐与乙酸酐的摩尔比为1:5，3-氨基邻苯二甲酸或其盐与反应采用的溶剂的质量体积比为1kg:5L。

步骤(1)中，所述3-氨基邻苯二甲酸或其盐为3-氨基邻苯二甲酸盐酸盐，优选为3-氨基邻苯二甲酸盐酸盐二水合物。

步骤(2)中，反应结束后加入C1-C6的醇类溶剂和阿普斯特晶种结晶。

步骤(2)中，所述C1-C6的醇类溶剂选自乙醇，(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺和C1-C6的醇类溶剂的质量体积比为1kg：(7-13)L；优选地，所述C1-C6的醇类溶剂为无水乙醇，(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺和C1-C6的醇类溶剂质量体积比为1kg:10L。