[发明专利]一种R-3-丙基-γ-丁内脂的合成方法

说明书

本发明公开了一种R‑3‑丙基‑γ‑丁内脂的合成方法，属于有机合成技术领域。该方法包括以D‑苹果酸为原料，经过上单甲酯化，还原，卤代或磺酸酯化，最后与格式试剂在氯化锌催化下偶联得到布瓦西坦中间体R‑3‑丙基‑γ‑丁内脂；该方法具有起始原料便宜易得，立体选择性好，不需手性拆分，条件温和和路线短等优点，为布瓦西坦工艺研究提供了一条可行方案。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种R-3-丙基-γ-丁内脂的合成方法，R-3-丙基-γ-丁内脂可用于合成布瓦西坦。

背景技术

布瓦西坦是第三代抗癫痫药物，于2016年初获得EMEA和FDA批准上市，是一种高选择性和高亲和性的突触囊泡蛋白2A配体，抑制神经元电压依赖性钠通道，用于成年和16岁青少年的癫痫部分发作，及伴有或不伴有继发性全身性发作。同时其高选择性，具有更好的安全性，特别是对中枢神经系统耐受性良好，拥有很好的商业前景。

R-3-丙基-γ-丁内脂是合成布瓦西坦关键中间体，结构如下。目前主要有以下几种方法：

方法一：文献（Org.Process.Dev.2016.20.1566-1575）报道了通过酶催化水解，达到手性拆分目的的方法。该路线以溴甲酸丁酯和丙二酸二甲酯为原料，通过氨锂试剂拔氢取代，高温脱羧，酶水解，还原，最后关环得到R-3-丙基-γ-丁内脂。该方法路线较长，成本较高，其中酶水解，该步原子利用率较低，收率较低。

方法二：专利（WO2016/191435）提供了一种以氯代环氧丙烷和丙二酸二乙酯在醇钠作用下得到化合物，再在CuI催化下与乙基格式试剂反应，再通过脱羧得到目标中间体。该方法的路线短，原料易得，但是该路线第一步和第二步都要控制反应选择性；第二步需要低温反应，条件比较苛刻。

方法三：专利（CN106008411A）,报道了通过丁酸和手性助剂缩合，在和溴乙酸丁酯反应，水解，关环得到目标产物。该路线路线短，原子利用率都较高；但需要使用较贵的手性助剂，条件同样很苛刻，难以实现大量工业化生产。

因此，一种成本廉价的，原子利用率较高的可工业化的合成R-3-丙基-γ-丁内脂的方案迫切需要解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种成本较低可操作性高的方案合成R-3-丙基-γ-丁内脂。本发明提供如下技术方案：

本发明实施例提供了一种R-3-丙基-γ-丁内脂的合成方法，其反应路线为：

其中,R₁选自甲基、乙基或苄基等；X选自卤素或磺酸酯基，进一步地，X选自氯、溴、碘、对硝基苯磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基等。

优选地，本发明实施例中的R₁为甲基，所述X为三氟甲磺酸酯基。

具体地，本发明提供的合成方法包括以下步骤：

(1)化合物Ⅰ（D-苹果酸）和酰氯（具体为乙酰氯）于-50至100℃条件下反应，反应完成后分离杂质，再与醇在室温条件下反应得到化合物Ⅱ。其中，化合物Ⅰ、酰氯和醇的当量比为1:1-10:3-10。

(2)化合物Ⅱ和质子溶剂于硼氢化钠还原下，在-20至150℃条件下反应，反应完成后分离杂质，再加入质子酸控制pH5，于0-40℃条件下反应，反应完成后得到化合物III。其中，化合物Ⅱ：硼氢化钠：质子溶剂的当量比为1:1-5:2-8。