[发明专利]一种瑞卡帕布樟脑磺酸盐的合成方法

说明书

一种瑞卡帕布樟脑磺酸盐的合成方法，包括步骤：1)以四氢呋喃和/或二氯甲烷为溶剂，化合物M‑1与三溴化吡啶鎓反应得到化合物M‑2；2)以N,N‑二甲基乙酰胺为溶剂，化合物M‑2与对甲酰基苯硼酸在1,1’‑双二苯基膦二茂铁二氯化钯催化作用下反应得到化合物M‑3，反应温度≥90℃；3)以甲醇和/或乙醇为溶剂，化合物M‑3与甲胺在对甲苯磺酸催化作用下反应，然后加入硼氢化钠还原，得到化合物M‑4；4)以水为溶剂，化合物M‑4与碱反应得到化合物M‑5；5)以甲醇和/或乙醇为溶剂，化合物M‑5与樟脑磺酸反应得到瑞卡帕布樟脑磺酸盐。本发明化合物M‑1、M‑3、M‑4均在室温条件下反应，条件温和可控、反应周期短，可有效提高合成效率，降低生产成本，得到的产物纯度达到99.95‑99.98％。

技术领域

本发明涉及医药领域，特别涉及一种瑞卡帕布樟脑磺酸盐的合成方法。

背景技术

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是负责ADP-核糖基化的核酶家族，其中，聚ADP-核糖基转移酶将ADP-核糖部分从NAD⁺转移到核靶蛋白修复酶中的特定氨基酸侧链或转移到以前连接的ADP-核糖单元。人类中PARP家族包括17种酶，其中PARP-1得到最好的表征。

瑞卡帕布樟脑磺酸盐(Rucaparib Camsylate)作为磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂，可选择性杀死同源重组功能缺陷的肿瘤细胞，而对正常细胞的危害较小。

2016年12月，Rucaparib获美国FDA加速批准上市，适应症为治疗已经经过两种或多种化学疗法治疗，并且其肿瘤具有特异性基因突变的晚期卵巢癌患者。

Rucaparib是继2014年阿斯列康Olaparib(商品名：Lynparza) 后第二个在美国上市的多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制剂。磷酸盐用于早期临床试验，在该试验中静脉内给药。但是，由于其易于水合，因此需要在片剂制剂中使用另一种盐，而(S)-樟脑磺酸盐和其他几种盐((R)-樟脑磺酸盐、马来酸盐及三水化盐酸盐)相比较，具有更加稳定的物理性质、不易吸湿、可压缩，且具有较高的熔点。

目前由M-1合成瑞卡帕布樟脑磺酸盐(Rucaparib Camsylate)的主要线路有两条：

线路一：

根据WO2018140377A1中的描述，该路线为汇聚式合成路线，但是在进行铃木反应的时候，其氨甲基可与溴化物发生取代反应，形成的杂质较多，不利于反应的控制。

线路二：

Adam Thomas Gillmore,Matthew Badland,Clare L rook,et.Organic ProcessResearch&Development 2012,16.1897-1904.该线路为直线式合成路线，虽然合成线路较长，但每个位点易于控制有利于产品质量的控制。然而，这种合成方法生成的杂质较多，产品不宜精制合格，单个杂质不能做到0.1％，无法满足药用要求，且其总收率仅为 42.14％，对原料利用率较低。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种瑞卡帕布樟脑磺酸盐的合成方法，其化合物M-1、M-3、M-4均在室温条件(10-30℃) 下反应，条件温和可控、反应周期短，可有效提高合成效率，降低生产成本，得到的产物纯度达到99.95-99.98％。

本发明的技术方案是：一种瑞卡帕布樟脑磺酸盐的合成方法，具有以下步骤：

1)以四氢呋喃和/或二氯甲烷为溶剂，化合物M-1与三溴化吡啶鎓反应得到化合物M-2，化合物M-1的结构式为