[发明专利]一种去氧胆酸的合成方法

说明书

本发明提供一种去氧胆酸的合成方法，该方法包括将胆酸经过酯化得到化合物I，经过氧化得到化合物我II，上保护得到化合物III，溴化得到化合物IV，还原得到化合物V，经消除得到化合物VI，还原氢化得到化合物VII，酯水解得到去氧胆酸。反应式如下：其中上述式III,VI，V，VI，VII中R₁选自苯甲酰基或对甲苯磺酰基；R2选自甲基、乙基或叔丁基。该合成方法克服了现有技术反应步骤长，使用试剂昂贵，难纯化收率低等缺陷，提供了一种反应迅速，易纯化，收率高，适用于商业化大生产的新方法。

技术领域

本发明涉及医药化工领域，尤其涉及一种药物去氧胆酸的工业化合成方法。

背景技术

去氧胆酸注射液DeoxycholicAcid是2015年4月29日由美国食品药品监督管理局(FDA)批准全球首个局部溶脂药。使其成为同类产品中首个获批用于美容目的的注射针剂。

去氧胆酸(化合物II)(CAS：83-44-3)，结构式如下：

现有的去氧胆酸的合成路线主要有：

1)化合物专利WO 2008157635报道了去氧胆酸的合成方法，

该专利中方法化合物I经过11步反应，步骤长，收率低，使用了昂贵的催化剂PtO，成本高，不适合工业上进行产业化。

因此，本领域仍需要开发步骤短，操作简单、产物易于纯化、化学收率高的合成新方法。

发明内容

本发明目的是提供一种去氧胆酸的合成方法，该合成方法是一种反应步骤短，反应条件温和，易纯化的合成新方法，克服了现有技术反应时间长，收率低成本高等缺陷。

本发明提供的一种去氧胆酸的合成方法，包括以下步骤：

a)将化合物胆酸经酯化得到化合物I；

b)化合物I经氧化得到化合物II；

c)化合物II的羟基上保护得到化合物III，

d)化合物III经溴化得到化合物IV，

e)化合物IV经还原得到化合物V，

f)化合物V经消除还原得到化合物VI，

g)化合物VI经氢化还原得到化合物VII，

h)化合物VII经酯水解得到去氧胆酸，

合成路线如下所示：

其中上述式III,VI，V，VI，VII中R₁选自苯甲酰基或对甲苯磺酰基；R2选自甲基、乙基或叔丁基。

其中，各步实施条件优选如下：

步骤a)，将化合物胆酸用甲醇和硫酸加热酯化得到化合物I；

步骤b)，将化合物I在丙酮中用N-溴代琥珀酰亚胺(以下简称NBS)处理得到化合物II；步骤c)，将化合物II在吡啶中用苯甲酰氯或对甲苯磺酰氯处理化合物II，再用乙酸酐和4-二甲氨基吡啶(以下简称DMAP)处理得到化合物III；

步骤d)，将化合物III在溴素和乙酸条件下反应得到化合物IV；

步骤e)，化合物IV在乙醇中经硼氢化钠还原得到化合物V；

步骤f)，化合物V在乙酸中经锌粉还原得到化合物VI；

步骤g)，化合物VI在甲醇中经Pd/C还原得到化合物VII；