[发明专利]胶原蛋白VI抗体的新应用

说明书

本发明公开了胶原蛋白VI抗体在制备激活肝细胞或恢复肝细胞功能的药物中的应用、胶原蛋白VI抗体在制备防治逆转高脂饮食诱导的肝功能损害的药物中的应用、所述胶原蛋白VI抗体在制备逆转ox‑LDL诱导降低的肝细胞胆固醇逆向转运相关蛋白表达和胆汁酸合成酶表达的药物中的应用。

技术领域

本发明涉及生物技术领域，更具体的，本发明涉及胶原蛋白VI抗体的新应用。

背景技术

本申请的申请人之前的专利申请(201710262718.1)中报道过：在高脂饮食的ApoE^-/-小鼠中使用胶原蛋白VI抗体治疗后，炎症分化为正确的方向，即从Th1型疾病转变成Th2，巨噬细胞从M1分化为类型转移的巨噬细胞，即M2巨噬细胞，吞噬和摄取斑块中的脂质，并将这些吞噬的脂质通过ATP结合盒(ABC)转运蛋白ABCA1转移到ApoAI。与对照组相比，抗体治疗组的斑块面积减少了40％以上。

ABCA1是胆固醇逆向转运途径(CRT)中蛋白质最重要的成分之一。经典的CRT途径包括ABCA1，将多余的胆固醇从周围组织转移到HDL的载脂蛋白(如ApoAI和ApoAII)， HDL携带脂质返回到肝脏。肝细胞通过其清道夫受体，即I型清道夫受体B类SR-BI，SR-BI 选择性摄取HDL，并通过与胆固醇合成胆汁酸或随后将脂质分泌到胆汁中来排泄脂质，并最终通过粪便的形式清除多余的脂质。因此，为了能够通过抗体疗法完成斑块消退的过程，需要以正确的方式激活炎症细胞，以使炎症细胞特别是巨噬细胞能够从斑块中摄取脂质，这是第一步，第二步还需要发挥脂质特别是胆固醇逆向转运通路的功能，否则将无法清除M2巨噬细胞吞噬的脂质。本申请的发明人在实验过程中，发现胶原蛋白VI抗体治疗后的小鼠肝脏中HDL受体(SR-BI)和ApoAI，ApoAII的蛋白水平，这些蛋白的表达均通过抗体疗法得以恢复。因此，抗体疗法实际上可以通过IgG1 Fc片段重新激活肝细胞或恢复其功能。

并非所有的肝细胞都具有抗体Fc片段的受体，实际上，一些肝细胞的膜上具有FcRn。据报道，CRT通路中的主要蛋白质包括ABCA1，SR-BI，ApoAI，ApoAII和胆汁酸合成的限速酶CYP7A1和CYP27A1均由PPARα/RXR转录因子复合物驱动他们的表达。在本发明中，发明人检测了CVI抗体是否通过FcRn→MAPKs→PPARα/RXR信号转导途径激活肝细胞，特别是其CRT功能。

发明内容

本发明目的之一在于提供胶原蛋白VI抗体的新作用。

实现上述目的的技术方案如下。

胶原蛋白VI抗体在制备激活肝细胞或恢复肝细胞功能的药物中的应用。

胶原蛋白VI抗体在制备防治逆转高脂饮食诱导的肝功能损害的药物中的应用。

在其中一个实施例中，所述胶原蛋白VI抗体在制备逆转ox-LDL(氧化低密度脂蛋白 (oxidized low-density lipoprotein,ox-LDL))诱导降低的肝细胞胆固醇逆向转运相关蛋白表达和 /或胆汁酸合成酶的表达的药物中应用。

在其中一个实施例中，所述胶原蛋白VI抗体是其互补决定区中的重链的CDR1、CDR2、 CDR3的氨基酸序列依次如SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.3所示，且有零个、一个或多个氨基酸被取代，取代后活性不变的序列；和互补决定区中的轻链的CDR1、CDR2、CDR3的氨基酸序列依次如SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.6所示，且有零个、一个或多个氨基酸被取代，取代后活性不变的序列。

进一步优选地，其互补决定区中的重链的CDR1、CDR2、CDR3的氨基酸序列依次如SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.3所示的序列；和互补决定区中的轻链的CDR1、CDR2、CDR3的氨基酸序列依次如SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.6 所示的序列。