[发明专利]一种用于肿瘤治疗的纳米催化剂及其制备方法与应用

说明书

本发明提供了一种用于肿瘤治疗的纳米催化剂及其制备方法与应用。本发明提供的纳米催化剂包括红细胞膜和包覆于红细胞膜内的复合纳米酶和光敏剂；复合纳米酶包括葡萄糖氧化酶和包裹在葡萄糖氧化酶内腔中的铁纳米粒子。该纳米催化剂通过靶向仿生递送优先累积在靶肿瘤位点，并在近红外光照射下实现复合纳米酶的释放；基于肿瘤部位高葡萄糖摄取和弱酸性环境，葡萄糖氧化酶将葡萄糖转化为Hsubgt;2/subgt;Osubgt;2/subgt;，诱导铁纳米颗粒启动原位芬顿反应，顺序催化后产生羟基自由基，诱导肿瘤细胞氧化损伤，进而杀死肿瘤细胞。该纳米催化剂不仅能够实现对催化剂的高效负载，还能够有效延长体内循环时间，实现在肿瘤病灶部位精准、持续释放，为肿瘤治疗提供新的思路和平台。

技术领域

本发明涉及纳米医药技术领域，具体涉及一种用于肿瘤治疗的纳米催化剂及其制备方法与应用。

背景技术

目前，癌症已成为全球第二大人类致死病因。众所周知，在癌症的常见治疗中，如化学疗法，光动力疗法和光热疗法都存在各种限制其治疗效率或者容易诱导不希望的肿瘤转移等问题。因此，许多研究者通过探索不同的治疗策略来提高肿瘤治疗方法的效率，实现更集中、更有效的肿瘤特异性治疗。

肿瘤病灶区的微环境具有其特殊性，如弱酸性、高谷胱甘肽(GSH)水平、乏氧等，在肿瘤发生、发展及转移方面起到极其重要的影响作用。能够响应肿瘤特点微环境的纳米制剂往往具有更小的侵袭性和更高的特异性去杀伤肿瘤细胞。化学动力学治疗(Chemodynamic Therapy,CDT)是目前比较热门的一种肿瘤治疗策略，定义为使用芬顿反应或类芬顿反应在肿瘤部位催化产生羟基自由基(·OH)以原位治疗肿瘤。简单地说，铁基纳米材料在肿瘤微环境的温和酸性条件下，其中的亚铁离子引发芬顿反应以消耗肿瘤部位过量产生的H₂O₂，产生·OH以触发细胞凋亡并抑制肿瘤(Fe²⁺+H₂O₂→Fe³⁺+OH^-+·OH)。·OH是一种具有极强氧化能力的活性氧，能够引起肿瘤细胞的蛋白变性、DNA断裂、磷脂膜损伤和线粒体破坏等一系列氧化损伤，最终引起肿瘤细胞的凋亡，且不产生耐药性(Bystrom L M,Guzman M L,Rivella S.2014,20(12):1917-1924.)。最重要的是，这种方法在一定程度上确保了正常的组织安全性，因为在轻微碱性条件下和在正常微环境中H₂O₂不足的情况下，芬顿反应基本上被抑制。在酸性和中性pH条件下，氧化铁纳米颗粒分别具有类似过氧化物酶和过氧化氢酶的活性。氧化铁纳米颗粒的过氧化物酶样活性歧化反应产生的·OH可用于癌症治疗(芬顿反应)。施建林等人(Zhang C,Bu W,Ni D,et al.Angew Chem Int Ed Engl,2016,55(6):2101-2106.)报道了无定形铁纳米颗粒子的制备，其可以在肿瘤的微酸环境中转化为二价铁离子，以催化过氧化氢产生·OH。瘤内注射动物后发现肿瘤完全消失，提出了纳米催化药物肿瘤治疗的新策略。Chang等人(Chang K,Liu Z,Fang X,et al.NanoLetters,2017,17(7):4323-4329.)通过葡萄糖氧化酶与小聚合物点的共价缀合形成纳米平台。在光照下，原位产生的H₂O₂被光解产生羟基(·OH)，可以杀死癌细胞并抑制肿瘤生长。Minfeng Huo等(Huo M F,Wang L Y,Chen Y,et al.Nature Communications,2017,8:357)使用介孔硅包载葡萄糖氧化酶以及四氧化三铁纳米粒子，制备出葡糖糖连锁刺激响应纳米药物载体，通过葡萄糖氧化酶与四氧化三铁纳米粒子的连锁反应在肿瘤部位产生活性氧达到治疗肿瘤的目的。

基于目前的现状，针对肿瘤治疗的药物载体设计与构建显示出至关重要的地位。

发明内容

本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种用于肿瘤治疗的纳米催化剂。该纳米催化剂能够在肿瘤原位释放纳米酶进行化学动力学治疗，以提高癌症治疗效率并减少毒副作用。