[发明专利]治疗急性肾损伤的双级靶向高分子前体药物及制备方法

说明书

本发明公开了一种治疗急性肾损伤的双级靶向高分子前体药物及制备方法，属于药物领域。该高分子前体药物由(4‑羧丁基)三苯基溴化膦、姜黄素和不同聚合度的低分子量壳聚糖嫁接而成。该高分子前体药物通过低分子量壳聚糖与肾小管上皮细胞表面特异性表达的Megalin受体结合，增加姜黄素在靶细胞内的分布；进入细胞的高分子前体药物在线粒体靶向分子(4‑羧丁基)三苯基溴化膦的介导下，进一步增加姜黄素在靶细胞线粒体中的分布，通过降低线粒体产生的ROS，有效逆转肾小管上皮细胞的氧化应激损伤，实现对肾缺血再灌注损伤的靶向治疗。

技术领域

本发明属于药物新型给药系统研究领域，特别涉及一种治疗急性肾损伤的双级靶向高分子前体药物及制备方法。

背景技术

急性肾损伤是指一种由多种侵袭因素(如缺血再灌注损伤、内毒素、药物等) 造成肾功能在短期内急性减退的临床综合征，包括肾功能从微小改变到最终肾衰竭整个过程，其发病迅猛，死亡率高达60.3％(其中52％死于ICU)。尽管急性肾损伤的药物治疗和血液净化治疗的手段在不断地改进，但疾病的发病率和死亡率仍然很高，这使得全世界的临床医师越来越多地关注急性肾损伤，旨在寻找有效治疗手段干预和遏制急性肾损伤的疾病进展。因此如何从急性肾损伤的发病机制出发来探求一个新的治疗途径变得越来越受到关注。

近年研究发现，肾小管上皮细胞是急性肾损伤发生及发展的主要靶细胞。急性肾损伤可引起肾小管上皮细胞损伤、凋亡、坏死以及脱落，而肾小管内脱落的细胞易与尚未脱落的受激细胞通过粘附分子的相互作用，粘附成团，堵塞管腔，使管内压升高，进一步造成肾小球滤过率下降。其病理生理机制存在损伤级联反应，主要包括氧化应激、炎症反应、凋亡、细胞内钙超载等，其中氧化应激及其所诱导的细胞损伤、凋亡在急性肾损伤中的作用尤为瞩目。当呼吸链被抑制后再次恢复氧供时，线粒体会快速产生大量的ROS，过度氧化应激和细胞内钙超载是导致线粒体通透性转换孔大量开放的主要原因。线粒体通透性转换孔的大量开放易引起线粒体外膜破裂，继而形成线粒体水肿，并且释放大量的促调亡因子，如细胞色素C。外渗的细胞色素C与Caspase 9和Apaf1形成复合物，同时被激活。激活的Caspase9可激活凋亡执行蛋白Caspase 3，并最终导致细胞凋亡。

线粒体是ROS产生和清除的主要场所，同时也是ROS损伤的主要作用靶点。由于线粒体DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)缺乏保护性组蛋白，DNA修复机制不完善，又紧邻呼吸链，对ROS极其敏感，容易引起突变。而mtDNA 突变可引起氧化磷酸化功能受损产生大量ROS，进一步促进mtDNA突变，形成恶性循环，进而导致细胞氧供不足，出现线粒体功能障碍，而采用抗氧化剂预处理可提供肾缺血再灌注损伤的保护作用。因此，从逆转肾小管上皮细胞线粒体的氧化应激损伤过程入手，寻找一种有效的治疗RIRI的手段具有十分重要的研究价值与临床意义。

目前临床上抗氧化剂的品种很多，如姜黄素、维生素、氨基酸及其衍生物、ω-3多不饱和脂肪酸、褪黑素等，但总体疗效往往不尽如人意，这主要是由于所用药物均存在不同程度的肾外效应，进入机体后不能集中作用于受损靶细胞线粒体，即药物浓度过低，无法达到有效治疗浓度。因此，如何使尽可能多的抗氧化药物分布于肾脏组织，实现肾小管上皮细胞及胞内线粒体的主动靶向递送，提高治疗药物浓度，是急性肾损伤抗氧化治疗的关键。

姜黄素是是从姜黄属植物姜黄、郁金、羲术等活血化癖药物中提出的中药单体，具有抗炎、抗氧化、清除体内氧自由基等作用，研究证实姜黄素可直接清除机体内ROS，且多余的姜黄素可用于支持线粒体的能量代谢。但但它水溶性差、稳定差、生物利用度低，大大限制了其临床应用。因此，有必要采用制剂手段从改善药物水溶性、改变药物体内分布等方面出发提高姜黄素生物利用度。