[发明专利]一种应用于JAK抑制剂类药物杂环中间体的合成方法

说明书

本申请提供一种式II化合物的制备方法。式II化合物可以应用于合成乌帕替尼等JAK抑制剂类药物的合成，本申请所述方法涉及的原料易得且价格便宜，操作简便，节约环保，有利于工业化生产。。

技术领域

本申请涉及药物合成领域，具体地，涉及一种杂环合成JAK抑制剂中间体的制备方法。

背景技术

类风湿性关节炎（RA），银屑病关节炎（PsA）具体发病原因不明，从医疗实践推测其与患者免疫功能存在部分缺陷有着重要的关系。类风湿性关节炎病程长，并因其多有免疫功能障碍，患者常因心血管、感染及肾功能受损等合并症而死亡。

目前JAK抑制剂是有效治疗此类免疫系统疾病的手段之一。其中，乌帕替尼(Upadacitinib)作为艾伯维治疗类风湿性关节炎、银屑病关节炎的实验性新药，通过新型靶点JAK1抑制剂，JAK1是一种激酶，在多种炎症性疾病的病理生理过程中发挥了关键作用，包括类风湿性关节炎（RA）、克罗恩病（CD）、溃疡性结肠炎（UC）、银屑病关节炎（PsA）等。目前，艾伯维也在评估乌帕替尼治疗其他免疫疾病的潜力，包括PsA、UC和AS及特应性皮炎。乌帕替尼已于2019年8月16日在美国获批上市。

目前为止，国内外相关专利报道也较少，主要报道的专利合成路线为原研艾伯维公司的合成路线（WO2017066775）：

其中，化合物A3的合成是通过贵金属催化剂Pd(OAc)₂和配体XantPhos(4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽)经催化偶联反应制备，催化剂用量约为1%，配体的使用量约为2%，收率为83%。

另外，类似化合物A9的合成在CN108218873A也有相关合成方法的公布，第158页实施例56步骤3）[1709]段：

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其中，化合物A9的合成是通过贵金属催化剂Pd(OAc)₂和配体XantPhos(4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽)经催化偶联反应制备，催化剂用量约为1%，配体的使用量约为2%，收率为75%。

因此，优化偶联反应条件，设计一条能够通过低成本试剂高效率完成反应的路线会存在积极的现实意义。

发明内容

本申请的目的是提供一种式II化合物的制备方法。

本申请的又一目的是提供通式II化合物用于合成JAK抑制剂中间体的用途。

一方面，本申请提供一种制备式II化合物的合成方法，化合物II由化合物I与氨基甲酸乙酯在有机溶剂中，经Pd催化剂催化反应制备，所述方法包括如下步骤：

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其中所述Pd催化剂，为醋酸钯；所述有机溶剂为甲苯。

其中，值得强调的是苯基磺酰基虽然是一种成本较低的氨基保护基，但是其在反应中的应用没有对甲苯磺酰基（Ts），对溴苯磺酰基（Bs），对硝基苯磺酰基（Ns）和邻硝基苯磺酰基（Nps）常用。但申请人通过对磺酰类保护基的筛选，意外的发现苯磺酰基可能是由于与化合物I中的三氮杂环配合更正面地影响了化合物I的电性，使化合物I相较于背景介绍中的化合物A3和A9有着更好的反应性，产品II的分离收率较已有文献更高。

另一方面，本申请提供制备式I化合物的制备方法，所述方法包括通过式III化合物制备式I化合物的步骤：

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