[发明专利]一种4-（二氟甲基）-2-羟基吡啶-5-磺酰氯的合成方法

说明书

本发明提供了一种4‑(二氟甲基)‑2‑羟基吡啶‑5‑磺酰氯的合成方法，属于有机化学合成领域。主要包括以下步骤：化合物B与二乙胺基三氟化硫反应，得到化合物C；化合物C与碘化钠和三甲基氯硅烷反应，得到化合物D；在碱和催化剂的作用下，化合物D与苄硫醇、4,5‑双二苯基膦‑9,9‑二甲基氧杂蒽反应，得到化合物E；化合物E与N‑氯代丁二酰亚胺反应，得到最终产品化合物F。本方法选择性高，反应条件温和，合成操作简单，易于实现。在上述合成过程中，化合物B为自制合成材料，以5‑溴‑2‑甲氧基吡啶为原料，经亲核取代反应得到化合物B。

技术领域

本发明涉及有机化学合成领域，具体涉及一种4-(二氟甲基)-2-羟基吡啶-5-磺酰氯的合成方法。

背景技术

含氟吡啶类化合物是一种重要的药物中间体。目前，多种含氟化合物在农药、医药等领域得到应用。如氟啶胺是一种高效、低毒、广谱的杀菌剂，兼有杀虫活性，可杀灭蚊蝇，对人、畜、禽、鱼安全。医药方面有他尼氟酯，另外还有黄色染料中间体，还有2,6-二氟-3-硝基吡啶具有杀菌作用，作为口香糖添加剂有防龋齿作用。

以简单吡啶类化合物为原料，引入调节生物体内亲脂性的二氟甲基、强给电子的羟基或强吸电子的磺酰氯基，合成新型含氟吡啶中间体，并利用其特殊功能和生物活性开发一些化合物，不但可以缩短开发周期、减少开发费用，还可使开发出的产品更具竞争力。鉴于此，我们提出了一种制备新型含氟吡啶类中间体的合成方法，该方法目前尚无报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种4-(二氟甲基)-2-羟基吡啶-5-磺酰氯的合成方法。

为了实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

一种4-(二氟甲基)-2-羟基吡啶-5-磺酰氯的合成方法，所述合成方法为：

包括如下步骤：

(1)化合物B溶于二氯甲烷中，在氮气保护下，与二乙胺基三氟化硫反应，得到化合物C；

(2)化合物C溶于乙腈中，在氮气保护下，与碘化钠和三甲基氯硅烷反应，得到化合物 D；

(3)化合物D溶于甲苯中，加入苄硫醇、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、碱和催化剂，在氮气保护下反应，得到化合物E；

(4)化合物E溶于乙酸中，与N-氯代丁二酰亚胺反应，得到化合物F。

优选地，步骤(1)中先降温至-78℃再加入二乙胺基三氟化硫，反应温度为5～40℃，反应时间为3～30小时，化合物B和二乙胺基三氟化硫的摩尔比为1：4。

优选地，步骤(2)中反应温度为50～80℃，反应时间为0.5～8小时，化合物C、碘化钠和三甲基氯硅烷的摩尔比为1：3：3。

优选地，步骤(3)中反应温度为80～110℃，反应时间为5～30小时，碱为N,N-二异丙基乙胺或三乙胺，催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯，化合物D、苄硫醇、4,5-双二苯基膦-9,9- 二甲基氧杂蒽、碱、催化剂的摩尔比为1：1.1：0.1：2：0.02～0.1。

优选地，步骤(4)中反应温度0～40℃，反应时间为1～10小时，化合物E和N-氯代丁二酰亚胺的摩尔比为1：4。

优选地，步骤(1)中化合物B以5-溴-2-甲氧基吡啶为原料，经亲核取代反应制得，其合成路线为：

在亲核取代步骤中，将二异丙胺溶于四氢呋喃中，冷却到-5℃，在氮气保护下，加入正丁基锂，搅拌30分钟；将上述反应体系温度降至-78℃，加入化合物A的四氢呋喃溶液，搅拌1小时；加入N,N-二甲基甲酰胺，反应2小时。