[发明专利]一种C3和C20双酯化的甘草次酸衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种C3和C20双酯化的甘草次酸衍生物，具有式Ⅰ所示结构，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物。实验结果表明，本发明提供的C3和C20双酯化的甘草次酸衍生物对金黄色葡萄球菌具有很好的抑菌作用，能够抑制金黄色葡萄球菌ATCC 6538、金黄色葡萄球菌ATCC 12228和金黄色葡萄球菌ATCC 29213，为金黄色葡萄球菌的抗感染药物提供了一种新的选择。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种C3和C20双酯化的甘草次酸衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

金黄色葡萄球菌是全世界发病和死亡的重要原因。这种普遍存在的革兰氏阳性细菌可引起轻度至危及生命的疾病，常见的临场症状为，化脓性疾病，食物中毒，肺炎和败血症。化学疗法通常用于金黄色葡萄球菌感染性疾病。但是，耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)的出现代表了治疗金黄色葡萄球菌感染的问题变得十分严峻。耐多药病原体的感染引起的发病率和死亡率的增加，突出了对开发新型抗菌剂以保护人类和植物生命健康的迫切需求。

目前被设计为新型抗菌剂的已批准药物中，有很大一部分是天然产物或衍生自天然产物支架。天然产物及其具有独特而多样的化学结构的衍生物通常具有广谱杀菌活性，特别是对抗生素耐药菌株的抑制活性十分显著，这为新型抗菌疗法提供了合理设计开发思路。

甘草次酸是甘草提取物中的主要成分。先前的研究表明，甘草次酸具有许多特性，包括抗炎，抗过敏，抗消化性溃疡和抗病毒活性。甘草次酸对某些细菌具有抗菌作用，但该活性的潜在机制尚不清楚。为了进一步探究甘草次酸的抗菌机制，有必要对甘草次酸进行改造，提供更多有用的活性数据。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种C3和C20双酯化的甘草次酸衍生物及其制备方法和应用，用于进一步探究甘草次酸对革兰氏阳性菌细菌的作用。

为解决以上技术问题，本发明提供了一种C3和C20双酯化的甘草次酸衍生物，具有式Ⅰ所示结构，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物：

其中，R为C1～C10烷基；

R＇为C1～C10烷基、取代或非取代的五元或六元芳香基团。

本发明对甘草次酸的3号碳原子(C3)和20号碳原子(C20)进行酯化修饰。

其中，C3修饰的酯化基团中的R＇优选为C1～C10烷基、取代或非取代的五元或六元芳香基团。

所述C1～C10烷基进一步优选为C1～C5烷基，更优选为甲基、乙基、丙基或正丁基。

本发明中，所述五元芳香基团指包含碳原子以及杂原子在内的五元芳香环或芳香杂环基团；所述六元芳香基团指包含碳原子以及杂原子在内的六元芳香环或芳香杂环基团。

所述取代或非取代的五元或六元芳香基团中，取代基优选为C1～C5烷基或C1～C5烷氧基；所述五元或六元芳香基团优选为苯基、呋喃基、吡咯基或噻吩基。

进一步优选的，所述取代或非取代的五元或六元芳香基团为苯基、对甲基苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲氧基苯基、邻甲氧基苯基或间甲氧基苯基。

C20修饰的酯化基团中的R优选为C1～C10烷基，进一步优选为C1～C5烷基，更优选为甲基、乙基、丙基或正丁基。

本发明公开了上述C3和C20双酯化的甘草次酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：

a)将式Ⅱ所示的甘草次酸和酸酐类化合物、苯酸酐类化合物或苯酰氯类化合物混合，在4-二甲氨基吡啶的催化作用下，进行第一酯化反应，得到式Ⅲ所示的C3被酯化的衍生物；