[发明专利]一种合成7-硝基吲哚的方法

说明书

本发明涉及一种合成7‑硝基吲哚的方法，邻硝基苯胺与羟胺、氯醛缩合生成的肟在酸性物质和干燥剂的作用下在溶剂中发生亲核取代反应，再在碱性条件下水解生成肟基中间体；肟基中间体在酸性物质的存在下7‑硝基靛红；7‑硝基靛红在溶剂中经过硼氢化钠和氯化锆体系还原得到产品7‑硝基吲哚。本发明合成7‑硝基吲哚的方法经过三步得到产物，生产周期得到了显著的缩短，提高了产能，所用物料简单易得，成本低，反应条件温和，适合工业化大生产，同时还原步骤中使用硼氢化钠和四氯化锆体系代替硼烷，避免了剧毒、易燃易爆的原料，更加安全环保。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种7-硝基吲哚的方法。

背景技术

7-硝基吲哚是一种重要的医药化工原料，具有很强的生物活性和药理活性，是多种药物分子的重要中间体。如专利WO2018033082A1报道用于流感病毒抑制剂，WO2018134213A1中用于JAK1选择性抑制剂，其它如微管蛋白的小分子双重抑制剂（参见文献Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2018, vol. 26, p. 96 - 106），以及用于新型抗肿瘤药物（参见Journal of Medicinal Chemistry, 1999, vol. 42, p. 3789 -3799）和牛皮癣，类风湿关节炎，强直性脊柱炎等免疫性疾病（参见European Journal ofMedicinal Chemistry, 2019, vol. 167, p. 37 - 48）等。

目前文献报道的合成7-硝基吲哚的主要方法可以分为以下四类：

1、第一类方案（Bartoli吲哚合成法）反应式如下：

Organic Letters，2013, vol. 15，p. 4730 – 4733以及Tetrahedron，2008， vol.64; p. 568 – 574报道使用1,2-二硝基苯为原料与乙烯基格氏试剂通过Bartoli方法关环得到7-硝基吲哚，但其有如下几方面缺点：（1）原料1,2-二硝基苯是剧毒、易爆品，市场上没有大量原料供应；（2）该反应需要在零下60度以下进行，条件苛刻，不适合工业化大生产；（3）收率较低，造成成本偏高。

2、第二类方案（Fischer吲哚合成方法）反应式如下：

专利EP2366687报道了利用经典的Fischer法关吲哚环，但其有如下几方面缺点：（1）该方法路线共5步反应，生产周期长，产能低；（2）第一步用到重氮化这样的危险反应，存在安全隐患；（3）最后一步脱羧需要接近200度的高温，不适合大生产。

3、第三类方案的反应式如下：

该方案是文献 Journal of the American Chemical Society，2009，vol. 131，p.12898 – 12899报道了7-氯吲哚经过钯催化与亚硝酸钠偶联生成7-硝基吲哚的方法，缺点在于原料7-氯吲哚不易得，且购买价格高，同时用到的钯催化剂和膦配体价格昂贵，整条路线的原料成本太高。

4、第四类方案的反应式如下：

该方案是专利US4506078A中报道用2,3-二硝基甲苯为原料，经两步反应得到产品。但其有如下几方面缺点：（1）原料市场上无大量供应；（2）原料存在爆炸性风险，反应有安全隐患；（3）关环需要高温高压，反应条件苛刻，不适合大生产。

以上合成7-硝基吲哚的方法，存在着路线长、反应条件苛刻以及成本高等问题，不符合工业化大生产的要求。